奧氮平聯合5-羥色胺受體拮抗劑治療鉑類相關性惡心嘔吐的系統評價

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　　[摘要] 目的 系統評價奧氮平聯合5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑治療鉑類相關性惡心嘔吐（CINV）的臨床療效。方法 計算機檢索多個中外文獻數據庫，收集建庫至2018年6月1日發表的奧氮平治療含鉑化療CINV的隨機對照試驗相關文獻。按照Cochrane手冊對納入的文獻進行質量評價，并應用RevMan5.3軟件進行Meta分析。 結果共納入8項研究，共1060例患者。Meta分析結果顯示，奧氮平能顯著提高患者急性CINV的緩解率[RR=8.07， 95%CI（1.12，1.50），P=0.0004]和遲發性[RR=18.39， 95%CI（1.24，2.15），P=0.0005]，優于對照組，差異均有統計學意義。 結論 對于常規止吐方案無效的爆發性或難治性CINV可推薦采用包含奧氮平的止吐方案。
　　[關鍵詞] 奧氮平;含鉑化療;Meta分析;系統評價
　　[中圖分類號] R730.53          [文獻標識碼] A          [文章編號] 1673-9701（2019）12-0012-04
　　
　　Systematic evaluation of olanzapine combined with 5-HT receptor antagonist in the treatment of platinum-related nausea and vomiting
　　XU Li   ZHOU Xiaoying   SHEN Liping   FAN Mingzhu
　　Department of Oncology， the First People's Hospital of Tongxiang City in Zhejiang Province，Tongxiang 314500，China
　　[Abstract] Objective To evaluate the effect of olanzapine combined with 5-HT receptor antagonist in the treatment of platinum-related nausea and vomiting. Methods Literature on olanzapine treating platinum-containing chemotherapy CINV in multiple databases up to June 1st， 2018 was collected. The quality of the included literature was evaluated according to the Cochrane Handbook and Meta-analysis was performed using RevMan5.3 software. Results 8 studies were included， covering 1060 patients. Meta-analysis showed that olanzapine significantly improved the remission rate[RR=8.07， 95% CI （1.12， 1.50）， P=0.0004]， and delayed onset [RR=18.39， 95% CI （1.24， 2.15）， P=0.0005] of acute CINV in patients， superior to the control group， and the difference was statistically significant. Conclusion An antiemetic regimen containing olanzapine may be recommended for explosive or refractory CINV in which conventional antiemetic regimens are not effective.
　　[Key words] Olanzapine;Platinum-containing chemotherapy;Meta-analysis;Systematic review
　　化療最常見的不良反應是惡心嘔吐（CINV），對于確診惡性腫瘤的患者，其身體和心理會受到明顯的影響，心理較易受到影響，同時其惡心嘔吐等不良反應會進一步加重心理負擔，降低治療的依從性。目前化療藥物所致急性嘔吐的治療方案已經比較明確及有效，即使用激素和5-羥色胺（5-HT）拮抗劑，但是對于治療爆發性嘔吐和難治性嘔吐的方案，目前沒有明顯有效的方法。對于急性及延遲性CINV的治療，國外已有文獻推薦了奧氮平[1]，同時在國內外已有奧氮平對防治延遲性和難治性CINV的多項研究[2-3]。但奧氮平用于止吐屬于超說明書范疇，故現使用 Meta 分析對其有效性進行系統評價，以進一步提供循證醫學證據。
　　1 資料與方法
　　1.1 一般資料
　　通過計算機文獻檢索（重慶維普資訊有限公司、萬方數據股份有限公司和清華同方光盤股份有限公司的搜索引擎對各自的數據庫進行檢索）和文獻追溯的方法，收集國內外建庫至2018年6月1日公開發表的關于奧氮平治療含鉑化療CINV的隨機對照試驗的研究文獻， 采用主題詞、關鍵詞及著者相結合的檢索方法進行檢索。檢索文字包括中文和英文。文獻檢索關鍵詞是惡心嘔吐、奧氮平、鉑類。
　　1.2 納入標準
　　（1）研究設計：隨機對照實驗;（2）研究對象：接受含鉑類化療方案的患者;（3）干預措施：試驗組與對照組均采用常規止吐方案（包括5-HT受體拮抗劑及地塞米松），試驗組同時給予奧氮平;（4）結局指標：觀察急性（化療24 h內）CINV完全控制率、遲發性（化療后24～120 h）CINV完全控制率。 　　1.3 排除指標
　　（1）非RCT和病例報道、綜述等;（2）關鍵數據不完整;（3）重復發表;（4）療效指標不規范。
　　1.4 文獻篩選及質量評價
　?。?）由兩位作者按納入標準獨立評估，對是否納入遇到分歧則經討論或由第三作者裁定。（2）質量評估采用改良的JADAD量表，其中1～3分為低質量，4～7分為高質量。
　　1.5 統計學方法
　　Meta分析使用Revman5.3軟件。計數資料用相對危險度（RR）表示，計算95%為可信區間。異質性檢驗采用χ2檢驗和P值分析，一致性大小采用I2評價。若納入的各研究間無異質性，即P≥0.1，I2≤50%時，用固定效應模型分析，反之則采用隨機效應模型。敏感性分析：采用模型交換的方法重新進行Meta分析。發表性偏倚采用漏斗圖檢測。
　　2 結果
　　2.1 文獻檢索結果
　　初檢出相關文獻38篇，經逐一篩選評價，最后有8個RCT[4-11]，共計1060例患者符合納入標準而進入研究。文獻篩選及結果見圖1。
　　2.2 納入研究的基本特征與質量評價結果
　　基本特征和質量評價分別見表1和表2。
　　納入研究的質量評價  納入的研究均為RCT，采用隨機數字法隨機分組的有2項研究[1，11]，采用隨機交叉、自身對照法的有1項研究[6]，其余均僅描述了隨機分組，未提及采取隨機分配方法;納入研究只有1項，進行雙盲實驗，其余均未描述是否對分配方案進行隱藏、是否實施盲法和是否有其他可能的偏倚;2項研究[4，10]描述了退出病例及退出的原因;均未進行意向性治療（intention-to-treat analysis，ITT）分析;納入研究均無選擇性報告結果。8項研究均有發生選擇性偏倚、測量偏倚的可能性。2項研究為高質量研究[4、10]，其余均為低質量研究。
　　2.3 Meta分析結果
　　2.3.1 急性CINV完全控制率  8項研究報道了急性CINV完全控制率，共納入1060例患者[4-11]，實驗組331例，對照組341例。采用固定效應模型合并效應量進行異質性分析，檢驗結果顯示各研究間無統計學異質性（P=0.0004，I2=26%），見圖2、3。對急性CINV完全控制率的Meta分析結果顯示，試驗組患者顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=8.07，95%CI（1.12，1.50），P=0.0004]。
　　
　　2.3.2 遲發性CINV完全控制率  7項研究報道了遲發性CINV完全控制率，共納入865例患者[4-5，7-11]，實驗組280例，對照組279例。各研究間無統計學異質性（P=0.0005，I2=67%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析，見圖4、5。對遲發性CINV完全控制率的 Meta分析結果顯示，試驗組患者顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=18.39，95%CI（1.24，2.15），P=0.0005]。
　　
　　3 討論
　　目前認為化療引起的消化道反應與中樞和外周神經系統及參與惡心嘔吐的神經遞質有關[12-16]。在受到化療藥物的刺激后，一些神經遞質如5-羥色胺（5-HT）等會由胃和近段小腸黏膜上的嗜絡細胞會釋放[17-19]，5-羥色胺與其受體結合產生神經沖動，由傳入纖維傳入嘔吐中樞并致嘔吐。奧氮平的作用機制是能夠與機體內多巴胺受體、膽堿能受體、組胺H1受體等相結合，發揮拮抗作用，通過減少對化學感受器觸發區（CTZ）的刺激從而減少嘔吐的發生。奧氮平防治CINV 的效果已由目前國內外許多研究證明。
　　本研究對奧氮平治療鉑類化療藥物引起的惡心嘔吐使用Meta分析方法進行系統評價，根據納入的8篇文獻的臨床療效進行比較，結果表明，患者的急性和遲發性CINV完全控制率與對照組比較有顯著提高，其提高程度均具有統計學意義。且奧氮平安全性比較好。因此，對爆發性與難治性CINV若其他止吐方案無效，則可以考慮使用奧氮平。
　　Meta分析質量控制：隨機化原則是臨床科研的重要方法和基本原則之一，隨機分配是保證組間基線可比和避免選擇性偏倚的最好方法，另外，隨機分配方法的成功實施除了需要產生不可預測的隨機分配序列外，還需要對產生的分配方案進行完善的隱藏，即在隨機分配受試對象的過程中受試對象和選擇合格受試對象的研究人員均不能預先知道隨后受試者的分配方案[20]。本研究分析了國內外各數據庫建庫以來奧氮平治療含鉑化療CINV的8篇隨機對照試驗的研究文獻，所有文獻中僅1項研究[6]描述了具體隨機方法，其余均未提及研究所采取的具體隨機方法及隨機分配方案，僅描述采取隨機分組，未提供具體信息以證實是否做到真正的隨機;僅有1項進行雙盲實驗，其余均未描述是否對分配方案進行隱藏、是否實施盲法。隨機方法是隨機對照試驗的重要基礎，采取合理的隨機方法對確保實驗結果的準確性具有重要意義。今后的隨機對照試驗應在文章中詳細描述采取的隨機分組、隨機分配方法、是否進行分配方案隱藏等具體細節，以幫助讀者更好理解隨機分配序列的實施方法及其正確性。
　　目前納入的樣本量較少，主是是由于文獻中有關爆發性CINV和不良反應的報道較少，且各研究使用的療程與方案的致吐風險不一，形成了研究的異質性，加上目前國內外的隨機對照研究很難做到真正的隨機雙盲對照，故結論可能存在一定的偏倚，今后研究可進一步關注奧氮平治療的最佳劑量和療程以及不同人群止吐效果的差異。
　　
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