28關節多普勒超聲評分對類風濕關節炎的影響

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　　[摘要] 目的 探討28關節多普勒超聲評價不同改善病情抗風濕藥（DMARDs）方案治療類風濕關節炎（RA）臨床效果的應用價值。 方法 選取2014年6月～2017年6月在貴州醫科大學附屬白云醫院就診，并符合2010美國風濕病協會/歐洲抗風濕病聯盟（ACR/EULAR）分類標準的RA患者45例。采用隨機數字表法將其分為甲氨蝶呤組（單純應用甲氨蝶呤）、來氟米特組（來氟米特聯合甲氨蝶呤）、益賽普組（腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白益賽普聯合甲氨蝶呤），每組15例。分別于治療前和治療6個月對三組患者的28個關節行多普勒超聲檢查，觀察指標包括關節積液、滑膜增生、滑膜內血流信號和骨侵蝕。同時記錄類風濕因子（RF）、抗環瓜氨酸肽抗體（anti-CCP）、C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）、28關節疾病活動度（DAS28）及藥物不良反應，評價不同DMARDs方案治療RA的臨床療效和安全性。 結果 治療前，三組患者組間關節積液、滑膜增生、滑膜內血流信號和骨侵蝕、DAS28及實驗室檢查基線資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；而治療6個月，三組患者的關節積液、滑膜增生、滑膜內血流信號和骨侵蝕、DAS28及實驗室檢查（RF、CCP、CRP、ESR）較治療前均有不同程度的降低，并且除骨侵蝕指標外，其余指標在三組患者間比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。益賽普組的超聲評分、DAS28及實驗室檢查指標最低，明顯低于來氟米特組和甲氨蝶呤組（P < 0.05），而來氟米特組低于甲氨蝶呤組（P < 0.05）。三組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 28關節多普勒超聲可為評價不同DMARDs方案治療RA的臨床效果提供可靠依據，并且益賽普的藥物效果明顯優于來氟米特聯合甲氨蝶呤或單純應用甲氨蝶呤，且無明顯不良反應。
　　[關鍵詞] 類風濕關節炎；超聲檢查；臨床療效； 抗風濕藥
　　[中圖分類號] R593.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2019）05（a）-0083-05
　　Effect of 28-joint Doppler ultrasound score on rheumatoid arthritis
　　XU Jun1 FU Xiaoya2 YANG Ling3 FENG Zhipeng1 TENG Shaohua1 XU Xiang1 MA Yan1 PENG Hongying1
　　1.Department of Nephrotic Rheumatism， the Affiliated Baiyun Hospital of Guizhou Medical University， Guizhou Province， Guiyang 550014， China； 2.Emergency Department， the First People′s Hospital of Guiyang， Guizhou Province， Guiyang 550002， China； 3.Department of Internal Medicine， Yunyan District People′s Hospital of Guiyang， Guizhou Province， Guiyang 550003， China
　　[Abstract] Objective To investigate the value of 28-joint Doppler ultrasound was used to evaluate the clinical efficacy of different diseases modifying antirhenmatic drugs（DMARDs） in the treatment of rheumatoid arthritis （RA）. Methods From June 2014 to June 2017， 45 RA patients who were admitted to Baiyun Hospital Affiliated to Guiyang Medical College and met the classification criteria of American rheumatic association/European anti-rheumatic association （ACR/EULAR） in 2010 were selected. According to the treatment regimen， the patients were divided into the Methotrexate group （Methotrexate alone）， the Leflunomide group （Leflunomide combined with Methotrexate）， and the Yisaipu group （tumor necrosis factor receptor-antibody fusion protein Yisaipu combined with Methotrexate）， with 15 cases in each group. Doppler ultrasonography was performed on 28 joints of the three groups before and 6 months after treatment， respectively， and the observation indexes included joint effusion， synovial hyperplasia， blood flow signal in the synovial membrane and bone erosion. At the same time， rheumatoid factor （RF）， anti-cyclic citrullinic peptide antibody （anti-CCP）， C-reactive protein （CRP）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， 28 range of motion （DAS28） and adverse drug reactions were recorded to evaluate the clinical efficacy and safety of different DMARDs regimens in the treatment of RA. Results Before treatment， there was no significant difference in the baseline data of joint effusion， synovial hyperplasia， blood flow signal in the synovial membrane and bone erosion. DAS28 and laboratory examination between the three groups （P > 0.05）. After 6 months of treatment， joint effusion， synovial hyperplasia， blood flow signal in the synovial membrane and bone erosion. DAS28 and laboratory examinations （RF， CCP， CRP and ESR） of the three groups were all decreased to varying degrees compared with those before treatment， and the other indexes were compared among the three groups except bone erosion indexes， with statistically significant differences （P < 0.05）. The ultrasound score， DAS28 and laboratory examination indexes of Yisaipu group were the lowest， significantly lower than that of Leflunomide group and Methotrexate group （P < 0.05）， while Leflunomide group was also lower than that of Leflunomide group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions among the three groups （P > 0.05）. Conclusion 28 joint Doppler ultrasound can provide a reliable basis for the evaluation of the clinical efficacy of different DMARDs regimens in the treatment of RA， and the efficacy of Yisaip is significantly better than Leflunomide combined with Methotrexate or using Methotrexate alone， with no obvious adverse reactions. 　　[Key words] Rheumatoid arthritis； Ultrasonography； Clinical efficacy； Anti-rheumatic drug
　　類風濕關節炎（RA）是一種主要侵犯全身各關節、可造成永久性損傷的慢性自身免疫性疾病。改善病情抗風濕藥（DMARDs）已經成為治療RA的主要方法，的確緩解了病變關節的癥狀，但是RA常累及多個關節，如何簡單、準確及高效地評價DMARDs方案的臨床效果，目前尚無公認的標準方法。多普勒超聲能清晰顯示肌腱、韌帶、軟骨及較小的骨侵蝕，并對關節病變部位的血流信號敏感，大量研究[1-4]顯示超聲較臨床化驗指標靈敏度和特異度更高，又較X線及MRI等影像檢查更安全、更廉價，已被廣泛應用于RA早期診斷、病情進展的監測及預后的評估。本研究擬對應用不同DMARDs方案治療的RA患者行28關節多普勒超聲檢查，同時結合RA的實驗室指標及28關節疾病活動度（DAS28），探討28關節多普勒超聲評價不同DMARDs方案治療RA臨床效果的應用價值。
　　1 資料與方法
　　1.1 一般資料
　　選擇2014年6月～2017年6月在貴州醫科大學附屬白云醫院（以下簡稱“我院”）腎病風濕科就診的患者。納入標準：①滿足2010年美國風濕病協會/歐洲抗風濕病聯盟（ACR/EULAR）分類標準[5]，即關節受累情況、血清學檢查、急性期反應和病程評分相加≥6分（最高10分）；②年齡>18歲；③病程≤1年；④自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標準：①合并其他結締組織??；②已應用DMARDs藥物治療；③不同意參與本研究或隨訪期間失訪。本研究共納入早期RA患者45例，均經過我院醫學倫理委員會批準并簽署書面知情同意書。
　　1.2 方法
　　1.2.1 RA患者分組與治療 采用隨機數字表法將45例患者隨機分為三組，每組15例，甲氨蝶呤組單純應用甲氨蝶呤（5 mg/支，山西普德藥業有限公司，生產批號：02160405，15 mg/周）；來氟米特組應用甲氨蝶呤（10 mg/周）聯合口服來氟米特（10 mg/片，美羅藥業股份有限公司，生產批號：34160101，10 mg/d）；益賽普組應用甲氨蝶呤（10 mg/周）聯合皮下注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR：Fc，商品名：益賽普，12.5 mg/支，三生國健藥業股份有限公司，生產批號：201601005，25 mg，每周2次）。
　　1.2.2 超聲檢查及半定量評分 按照《肌肉骨關節超聲檢查規范》[6]，患者取臥位，由1名主治醫師以上的超聲科醫師使用Philips iU 33型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率5～12 MHz，在DMARDs藥物治療前和治療6個月后，對所有入組患者的28個關節行超聲檢查，包括雙側第1～5近端指間關節、第1～5掌指關節、腕關節、肘關節、肩關節和膝關節。參照Hartung等[7]、Szkudlarek等[8]闡述的超聲半定量評分法（0～3分），對每個關節進行4項觀察指標的半定量評分，①關節積液。0分：無積液；1分：少量積液；2分：中等量積液；3分：大量積液。②滑膜增生。0分：滑膜無增生，厚度<2 mm；1分：滑膜輕度增生，厚度2～5 mm；2分：滑膜中度增生，厚度5～9 mm；3分：滑膜高度增生，厚度>9 mm。③滑膜內血流信號。0分：滑膜內無血流信號；1分：滑膜內探及單一血流信號；2分：滑膜內可探及融合的血流信號，血流信號的區域面積小于滑膜區域的1/2；3分：滑膜內可探及融合的血流信號，血流信號的區域面積大于滑膜區域的1/2。④骨侵蝕。0分：骨表面規則；1分：骨表面不規則，無明顯缺損形成；2分：骨表面可見缺損形成；3分：骨表面缺損融合成廣泛的骨質破壞。將28個關節的4項指標評分相加即為28關節超聲評分。
　　1.2.3 臨床指標采集 DMARDs藥物治療前和治療6個月后，抽取三組患者的靜脈血，檢測類風濕因子（RF）、抗環瓜氨酸肽抗體（anti-CCP）、C反應蛋白（CRP）和紅細胞沉降率（ESR）。由2名主治醫師以上的風濕科醫師檢查并記錄腫脹關節數（SJC）、壓痛關節數（TJC），疼痛視覺模擬量表（VAS），以ESR計算DAS28，公式如下：DAS28 = 0.56×SQRT（TJC28）+0.28×SQRT（SJC28）+0.70×Ln（ESR）+0.014×VAS，其中SQRT表示平方根，Ln表示對數。
　　1.3 統計學方法
　　應用SPSS 21.0 統計軟件進行數據分析。計量資料采用Kolmogorov-Smimov檢驗法確定是否符合正態分布。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，采用單因素方差分析或獨立樣本t檢驗；計數資料以例數或率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗分析，以P < 0.05為差異有統計學意義，P < 0.01為差異有顯著統計學意義。
　　2 結果
　　2.1 三組RA患者的臨床基線資料比較
　　本研究共納入RA患者45例，男15例，女30例；年齡31～85歲，平均（59.49±13.72）歲；病程12～30個月，平均（20.87±6.19）個月。三組女性占比、年齡及病程比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表1。
　　2.2 三組RA患者治療前和治療6個月后的超聲指標比較
　　治療前，三組患者的超聲指標和超聲評分比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）；治療6個月后，三組患者的超聲指標較治療前均有不同程度的降低，其中關節積液、滑膜厚度和血流信號在三組患者間比較，差異有統計學意義（P < 0.05），而骨侵蝕差異無統計學意義（P > 0.05）。與治療前比較，治療6個月后甲氨蝶呤組僅有關節積液明顯減少（P < 0.05）；來氟米特組關節積液和滑膜厚度明顯減少（P < 0.05）；而益賽普組關節積液、滑膜厚度和血流信號均顯著降低（P < 0.05）。進一步對28關節超聲評分進行分析顯示：益賽普組的超聲評分最低，明顯低于甲氨蝶呤組和來氟米特組（P < 0.05），而來氟米特組的超聲評分亦低于甲氨蝶呤組（P < 0.05）。見表2。 　　2.3 治療后臨床指標分析
　　治療6個月，三組患者的RA活動性指標（DAS28）和實驗室檢查指標（RF、CCP、CRP、ESR）較治療前均有明顯降低，且三組間比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。與甲氨蝶呤組比較，來氟米特組和益賽普組各項指標均有明顯降低（P < 0.05），同時益賽普組DAS28、RF和CCP 3項指標較來氟米特組更低（P < 0.05）。見表3。
　　2.4 藥物不良反應分析
　　甲氨蝶呤組出現輕微胃腸道反應1例、白細胞下降1例，不良反應發生率為13.33%；來氟米特組出現轉氨酶（ALT）輕度升高2例，胃腸道反應1例，皮膚瘙癢及皮疹1例，不良反應發生率為26.67%；益賽普組出現輕微胃腸道反應1例，頭暈1例，皮膚瘙癢及皮疹1例，不良反應發生率為20.00%。上述不良反應經治療均好轉。三組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。
　　3 討論
　　RA是一種慢性進行性關節破壞的關節炎，致殘率高，同時具有臨床不易緩解以及緩解后容易復發等特點，因此2010年ACR/EULAR指南要求治療方案的調整需要每1～6個月進行一次病情評價，以期盡快達到臨床緩解或降低疾病活動度。目前，臨床常用基于腫脹關節數、壓痛關節數，疼痛視覺模擬量表及CRP或ESR綜合計算出的DAS28作為RA疾病活動評估的方法，并將RA分為低度、中度或高度疾病活動性[9-10]。然而，CRP容易受感染因素影響，ESR特異性不高，同時DAS28計算復雜，因而臨床應用DAS28評價RA病情程度較為受限。此外，多項研究[11-12]表明達到DAS28≤2.6緩解標準的RA患者中，仍有部分患者MRI和超聲檢查能檢測到滑膜炎征象，而當抗類風濕藥物減量時會出現復發。由此可見，如何簡單、準確及高效評估RA患者的病情活動度對于DMARDs方案的調整具有重要的價值。
　　近年來，多普勒超聲因操作方便、易于檢查、無輻射以及直觀顯示病變關節內部滑膜組織或骨組織病變等優點，越來越多地被用于RA的早期診斷[3，13-15]。對于RA臨床效果的超聲評價，孫超等[16]對中重度活動期RA患者治療前后行超聲檢查，發現治療后超聲指標滑膜增生、滑膜炎、腱鞘炎均減輕，滑膜增生、滑膜炎、腱鞘炎評分與DAS28、CRP呈正相關，而骨侵蝕與DAS28、CRP呈正相關，提示超聲檢測滑膜增生、滑膜炎、腱鞘炎可以反映疾病活動狀態。鄭潔等[17]亦發現改良的7關節半定量法超聲對RA患者治療前后的評估具有良好的實用價值。本研究也發現DMARDs治療6個月后，三組患者超聲指標、DAS28及實驗室檢查（RF、CCP、CRP、ESR）較治療前均有不同程度的降低。
　　及時合理地應用DMARDs是改善RA預后的關鍵。目前，甲氨蝶呤和來氟米特是臨床常用的DMARDs藥物，已被廣泛用于治療RA。腫瘤壞死因子α在RA的發病及進展中起著關鍵作用，益賽普即是以此為靶點的腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白藥物。既往臨床研究顯示，益賽普用于治療中、重度RA具有良好的安全性和療效，在前12周治療期間，益賽普較甲氨蝶呤起效快、效果更明顯[18-19]。與來氟米特聯合甲氨蝶呤臨床效果比較，吳春葉等[20]發現益賽普在治療2、8及24周時 ACR緩解比例均顯著升高，同時消化道癥狀發生率明顯降低。本研究對3種DMARDs治療方案的RA患者行28關節超聲半定量評分，亦發現益賽普聯合甲氨蝶呤治療的超聲評分、DAS28及實驗室檢查指標最低，明顯低于來氟米特聯合甲氨蝶呤和單純應用甲氨蝶呤，而來氟米特聯合甲氨蝶呤的臨床效果優于單純應用甲氨蝶呤。然而，超聲指標中骨侵蝕在3種DMARDs藥物之間未見明顯差異，考慮DMARDs治療時間尚短（6個月），骨侵蝕修復緩慢，因而未在超聲下觀察到明顯改善。
　　對于不良反應監測，本研究發現三組患者都出現輕微胃腸道反應，表現為惡心、嘔吐或上腹部疼痛。與單純應用甲氨蝶呤比較，來氟米特組出現了肝功能損害，主要表現為轉氨酶（ALT）升高，同時來氟米特組和益賽普組不良反應發生率均有所升高，但是三組患者不良反應發生率差異無統計學意義。然而，本研究亦存在不足之處：樣本數量較小，隨訪時間短，尚需納入更多患者和長期隨訪進一步分析。
　　綜上所述，28關節多普勒超聲可為評價不同DMARDs方案治療RA的臨床效果提供可靠依據，并且益賽普的藥物療效明顯優于來氟米特聯合甲氨蝶呤或單純應用甲氨蝶呤，且無明顯不良反應。
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　?。ㄊ崭迦掌冢?018-10-07 本文編輯：封 華）
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