甘露聚糖肽聯合人參皂苷對淺表性膀胱癌患者細胞免疫功能及血管內皮生長因子的影響

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　　[摘要] 目的 探討甘露聚糖肽聯合人參皂苷Rg3對淺表性膀胱癌患者細胞免疫功能及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的影響。 方法 選擇我院于2015年1月～2018年1月期間收治的108例淺表性膀胱癌患者作為研究對象，采用隨機數表法將所有患者分為觀察組與對照組，每組54例。兩組均進行經尿道膀胱腫瘤切除術（TURBT），術后對照組采用甘露聚糖肽進行膀胱灌注，觀察組采用甘露聚糖肽聯合人參皂苷Rg3進行干預。比較兩組患者復發情況、功能狀態評分、不良反應、免疫指標[自然殺傷細胞（NK）水平與外周血T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）]及VEGF水平變化情況。 結果 治療后1年內觀察組總復發率為9.26%，顯著低于對照組的24.07%，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后與對照組相比，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK水平均顯著升高，而CD8+水平降低，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后觀察組不同時間段的KPS評分均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后兩組血清VEGF水平均不斷下降，且治療后觀察組各個時間段的血清VEGF水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組不良反應發生率為11.11%，與對照組的9.26%相比，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 采用甘露聚糖肽灌注聯合人參皂苷Rg3口服能明顯減少淺表性膀胱癌TURBT術后的復發情況，改善患者細胞免疫功能與VEGF水平，且聯合用藥不良反應少，安全性較高，同時能夠提高患者的生存率與生存質量。
　　[關鍵詞] 甘露聚糖肽;淺表性膀胱癌;免疫功能;血管內皮生長因子
　　[中圖分類號] R737.14          [文獻標識碼] A          [文章編號] 1673-9701（2019）11-0016-04
　　Effects of mannatide combined with ginsenoside on cellular immune function and vascular endothelial growth factor in patients with superficial bladder cancer
　　GU Yanqin HE Yi CAO Yifang XIE Wenhua LU Linfeng
　　Department of Urology Surgery， the First Hospital of Jiaxing City in Zhejiang Province， Jiaxing 314000， China
　　[Abstract] Objective To investigate the effects of mannatide combined with ginsenoside Rg3 on cellular immune function and vascular endothelial growth factor（VEGF） in patients with superficial bladder cancer. Methods A total of 108 patients with superficial bladder cancer who were admitted in our hospital from January 2015 to January 2018 were enrolled. All patients were divided into observation group and control group by random number table， with 54 cases in each group. Transurethral resection of the bladder （TURBT） was performed in both groups. The control group was treated with mannatide for bladder perfusion after surgery. The observation group was treated with mannatide and ginsenoside Rg3. The recurrence， functional status score， adverse reactions， immune indexes [natural killer （NK） levels and peripheral blood T lymphocyte subsets （CD3+， CD4+， CD8+）] and VEGF levels were compared between the two groups. Results The total recurrence rate of the observation group was 9.26% within 1 year after treatment， which was significantly lower than that of the control group（24.07%）. The difference was statistically significant （P<0.05）. Compared with the control group after treatment， the levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， and NK in the observation group were significantly increased， while the levels of CD8+ were decreased in the observation group， and the difference was significant （P<0.05）. The KPS scores of the observation group were significantly higher than those of the control group after treatment， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After treatment， serum VEGF levels in both groups decreased continuously， and serum VEGF levels in the observation group were lower than those in the control group in the various time periods after treatment. The difference was significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference between the incidence of adverse reactions in the observation group （11.11%） and that in the control group （9.26%） （P>0.05）. Conclusion The combination of mannatide infusion and ginsenoside Rg3 can significantly reduce the recurrence of superficial bladder cancer after TURBT， improve the cellular immune function and VEGF level， which has fewer adverse reactions and higher safety， and can improve patient survival rate and quality of life. 　　[Key words] Mannatide; Superficial bladder cancer; Immune function; Vascular endothelial growth factor
　　膀胱癌是泌尿外科最常見的惡性腫瘤，該病的發病率在所有惡性腫瘤中位列第9位，已成為危害人類健康的主要疾病之一[1]。近些年新發病的膀胱癌中約70.00%以上為淺表性膀胱癌，目前臨床將手術治療作為淺表性膀胱癌的首選方法，雖能夠快速緩解患者臨床病癥，取得一定的治療成果，但術后復發率極高，約60.00%的患者在術后1年內出現復發，而復發患者中30.00%會出現惡性程度增加或向浸潤型發展[2]。如何減少術后復發已成為臨床亟待解決的問題。目前臨床采用膀胱灌注化療以減少術后復發情況，通過化療可減少癌細胞浸潤的機會，能夠提高患者的生存率與生存質量[3]。隨著臨床不斷發展，灌注化療藥物越來越多，且治療效果存在較大差異[4]。本研究旨在探討甘露聚糖肽聯合人參皂苷Rg3對淺表性膀胱癌患者細胞免疫功能及血管內皮生長因子的影響，現報道如下。
　　1 資料與方法
　　1.1 一般資料
　　選擇本院于2015年1月～2018年1月期間收治的淺表性膀胱癌患者作為研究對象。納入標準：所有患者均進行TURBT手術治療;有可測量的病灶，最大直徑≤5 cm;年齡<80歲，資料完整者;心、肝、腎等臟器功能無異常;本研究經過本院醫學倫理委員會批準，對本研究知情并簽署同意書。排除標準：并發其他原發癌癥;對本次研究所有藥物過敏者;并發中風、阿爾茨海默病等精神障礙疾病，無法進行正常溝通;術后病理顯示為肌層浸潤型;患有其他需要使用免疫調節劑治療的患者;不配合或不愿意參與研究，排除脫落病例。共108例患者入選。采用隨機數表法分為觀察組與對照組，每組54例。觀察組中男34例，女20例;年齡43～72歲，平均（59.63±7.19）歲;其中42例單發，12例多發;按 UICC和 WHO 分期和分級標準：Tis期2例、T1期43例、T2期9例;G1級19例、G2級29例、G3級6例。對照組中男35例，女19例;年齡42～71歲，平均（58.96±7.68）歲;其中40例單發，14例多發;Tis期2例、T1期42例、T2期10例;G1級21例、G2級26例、G3級7例。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。
　　1.2方法
　　對照組予以吡柔比星（深圳萬樂藥業有限公司，批號20110365）30 mg溶解于30 mL 0.9%氯化鈉注射液，保留1 h后排出。
　　對照組予以甘露聚糖肽聯合人參皂苷Rg3，甘露聚糖肽（規格：2 mL：5 mg，三九集團昆明白馬制藥有限公司，國藥準字 H20003919），40 mg+30 mL 0.9%氯化鈉注射液，1次/周，連續治療8周后，改成1次/月，治療4次。觀察組予以甘露聚糖肽聯合人參皂苷Rg3（規格：0.2 g，浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字 H20050713），甘露聚糖肽用法與對照組一致;人參皂苷Rg3每次 20 mg，2 次/d;28 d 為1個療程周期，共治療6個療程。兩組患者均按照約定時間到院進行膀胱灌注，灌注操作由同一位醫師進行，囑咐患者用藥期間不得擅自增減藥量或換藥、停藥。
　　1.3 評價指標
　　比較兩組患者復發情況、功能狀態評分、不良反應、免疫指標及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平變化情況。
　?。?）對所有患者隨訪1年，每3個月利用膀胱鏡復查1次，若在檢查中發現可疑病變，利用鏡下鉗取部分組織進行活檢，根據病理檢測結果判定是否為復發。（2）采用流式細胞儀檢測患者的NK水平、CD3+、CD4+、CD8+等指標水平。（3）采用功能狀態評分表（KPS）[5]評估患者的生存狀態，滿分100分，分值越高表示患者狀態越好，可忍受治療給身體帶來的副作用，反之則差。（4）治療前、治療后3個月、6個月檢測患者的血清VEGF水平。（5）記錄兩組患者的不良反應，不良反應包括胃腸道反應、尿道狹窄、血尿、膀胱黏膜濾泡狀改變、肝功能異常等。
　　1.4 統計學方法
　　采用SPSS 20.0統計學軟件，計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗;計量資料采用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內多時點比較采用方差分析;以P<0.05為差異有統計學意義。
　　2 結果
　　2.1 兩組復發情況比較
　　治療后1年內觀察組總復發率為9.26%，顯著低于對照組的24.07%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。
　　表1   兩組復發情況比較[n（%）]
　　2.2兩組治療前后免疫學指標變化比較
　　治療前，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK、CD8+水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，與對照組比較，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK水平均顯著升高，而CD8+水平降低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。
　　2.3兩組不同時間段KPS評分比較
　　治療前，兩組KPS評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組不同時間段的KPS評分均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。
　　表3   兩組不同時間段KPS評分比較（x±s，分）
　　2.4兩組不同時間段血清VEGF水平比較
　　治療前，兩組血清VEGF水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組血清VEGF水平均不斷下降，且治療后觀察組各個時間段的血清VEGF水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。 　　2.5 兩組不良反應發生情況比較
　　觀察組不良反應發生率為11.11%，與對照組的9.26%相比，差異無統計學意義（P>0.05）。見表5。
　　3 討論
　　膀胱癌是臨床較為常見的惡性腫瘤，其發病多與代謝異常、吸煙、感染等因素密切相關，臨床以TURBt術治療為主，TURBT術臨床優勢突出，可完整切除病灶，取部分病理組織進行病理診斷，以確認病理分級與分期，為下一步治療提供可靠依據[6]。但由于膀胱癌保留膀胱患者單純切除腫瘤后的遠期預后較差，如何預防復發已成為臨床研究的熱點[7]。Shimizu H等[8]研究發現，即使分化較好的孤立小腫瘤切除后若不進行及時有效的預防復發措施，亦可出現高達50%～70%左右的復發率。目前臨床常采用膀胱灌注化療藥物輔助治療，以達到殺死殘留癌細胞、減少腫瘤病理分級和臨床分期的進展、降低復發率的目的。膀胱灌注已成為淺表性膀胱癌TURBT術后控制腫瘤、預防復發的關鍵技術[9]。
　　隨著臨床醫藥的發展，膀胱灌注的藥物層出不窮，臨床選擇藥物時應遵循以下原則：對膀胱癌細胞有高敏感性，毒副作用小，可快速達到有效的藥物濃度，全身吸收量小[10]。目前臨床常用的膀胱灌注藥物有絲裂霉素、阿霉素、吡柔比星等，但在使用劑量、使用頻率、使用時間等問題上均存在較大的爭議[11]。
　　本次研究結果顯示，治療后1年內觀察組總復發率為9.26%，顯著低于對照組的24.07%，差異有統計學意義。表明甘露聚糖肽灌注聯合人參皂苷Rg3能明顯減少淺表性膀胱癌TURBT術后的復發情況。推測這可能是因為溶血性鏈球菌抑制劑是一種免疫調節劑，對癌細胞具有粘附性，可引發非特異性免疫反應，起到抗癌作用[12]。甘露聚糖肽是從溶血性鏈球菌H1S-33菌株中提取出的鏈球菌抑制劑。藥理研究發現[13]，甘露聚糖肽可直接殺傷和抑制腫瘤細胞，使細胞染色體斷裂，激活P53基因，提高DNA甲基化酶的活性，同時對DNA聚合酶的活性也有抑制作用，從而起到抗腫瘤作用。人參皂苷Rg3提取自紅參，其通過抑制機體內腫瘤細胞脫氧核糖核酸和蛋白質的合成，使癌細胞對血管壁基底膜及周圍組織的浸潤受到抑制，從而起到抑制腫瘤的浸潤和轉移的作用。
　　血管內皮生長因子是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，可在體內誘導血管新生。研究發現[14]，腫瘤組織的生長以及轉移必須依靠新生血管生成來提供足夠的氧氣和營養。原發腫瘤組織通過血液不斷的向宿主輸送轉移腫瘤細胞，從而導致在機體的其他部位繼續發展和形成，誘發腫瘤的發展和轉移。因此，VEGF水平的高低將直接影響腫瘤血管生成的情況，可作為臨床判斷腫瘤惡性程度與預后的重要參考指標。本研究結果顯示，治療后兩組血清VEGF水平均不斷下降，但治療后觀察組各個時間段的血清VEGF水平均低于對照組，差異有統計學意義。表明采用甘露聚糖肽灌注聯合人參皂苷Rg3能明顯改善淺表性膀胱癌患者的VEGF水平。這可能是因為人參皂苷Rg3 能夠對缺氧誘導因子-1α的表達產生抑制作用，進而降低了環氧化酶-2基因的表達，阻礙癌細胞對機體內纖維粘連蛋白和層粘連蛋白的粘附，抑制血管內皮細胞增殖和腫瘤新生血管形成，從而起到破壞癌細胞在血管壁的著床和進入浸潤血管內壁，達到抑制癌細胞的生長、擴散以及轉移的作用[15]。
　　惡性腫瘤患者多處于高消耗狀態，癌細胞的增殖與轉移均會對機體內的免疫工作造成影響，使免疫功能對腫瘤細胞的監視作用減弱，而免疫功能低下又是腫瘤復發與轉移的重要原因[16，17]。本研究顯示，與對照組相比，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK水平均顯著升高，而CD8+水平降低，表明甘露聚糖肽灌注聯合去人參皂苷Rg3能夠顯著改善淺表性膀胱癌患者的免疫功能。本研究顯示，觀察組各個時間段的血清VEGF水平均低于對照組，且觀察組不同時間段的KPS評分均高于對照組;且用藥期間不會增加不良反應發生率，可顯著提高患者的生活質量，改善遠期預后。這主要是因為甘露聚糖肽能夠激活NK細胞、T細胞亞群、巨噬細胞等，增強網狀內皮系統的吞噬功能，可誘生多種細胞因子，增強免疫作用[18]。并且具有高選擇性，僅對腫瘤組織發揮藥效，對于正常組織不起作用，安全性極高，較適合耐受的患者;另外長期應用不會出現蓄積現象，避免藥物積累對血液系統產生的毒副作用[19]。人參皂苷提取自五加科植物人參，藥物研究表明其具有低毒、高效、天然的特點，分子量小且為脂溶性，人參皂苷Rg3通過提高血清溶血素含量、淋巴細胞轉化能力、NK細胞活性，從而起到提高小鼠細胞免疫和體液免疫功能的作用[20，21]。
　　綜上所述，采用甘露聚糖肽灌注聯合人參皂苷Rg3能明顯減少淺表性膀胱癌TURBT術后的復發情況，改善患者細胞免疫功能與VEGF水平，且聯合用藥不良反應少，安全性較高，同時能夠提高患者的生存率與生存質量，值得臨床進一步推廣應用。
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　　（收稿日期：2019-01-16）
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