尼可地爾對不穩定型心絞痛患者PCI術后血管內皮功能及心絞痛再發作的影響

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　　摘 要 目的：觀察尼可地爾對不穩定型心絞痛患者經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后血管內皮功能及心絞痛再發作的影響。方法：選取2016年1月-2018年3月四川省人民醫院（東院）收治的不穩定型心絞痛患者195例，按隨機數字表法分為對照組（97例）和觀察組（98例）。兩組患者均行PCI術，于術后皮下注射依諾肝素鈉注射液，并予單硝酸異山梨酯緩釋片、阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、阿托伐他汀鈣片等基礎治療；觀察組患者在對照組治療的基礎上，加服尼可地爾片5 mg，tid。兩組患者均連續治療6個月。觀察其手術前后血管內皮功能相關指標[血管擴張功能（FMD）、內皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）]、心肌損傷標志物[心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）]和炎癥因子[超敏C反應蛋白（hs-CRP）]水平，并記錄心絞痛再發作、心血管不良事件（MACE）以及不良反應發生情況。結果：對照組、觀察組分別有6、4例患者脫落。術前1天，兩組患者血管內皮功能相關指標、心肌損傷標志物、炎癥因子水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。術后1天，兩組患者FMD、NO水平均顯著降低，ET-1、cTnⅠ、CK-MB水平均顯著升高（P<0.05）。術后1、6個月，兩組患者FMD、NO水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組；ET-1、cTnⅠ、CK-MB、hs-CRP水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組（P<0.05）。觀察組患者心絞痛再發作發生率及發作次數、發作持續時間，心絞痛Ⅲ級患者的比例以及MACE總發生率均顯著低于、少于或短于對照組（P<0.05）；兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：加用尼可地爾可進一步改善不穩定型心絞痛患者的血管內皮功能，緩解其心肌損傷和炎癥反應水平，減少PCI術后心絞痛再發作和MACE的發生，且不影響常規治療的安全性。
　　關鍵詞 尼可地爾；經皮冠狀動脈介入治療；不穩定型心絞痛；血管內皮功能；心肌損傷；炎癥因子；心絞痛再發作
　　Effects of Nicorandil on Vascular Endothelial Function and Angina Pectoris Recurrence in Patients with Unstable Angina Pectoris after Percutaneous Coronary Intervention
　　LI Ming1，ZHAO Hongyan2，ZHANG Yaling3，LAI Jinchuan1[1. Dept. of Cardiology， Sichuan Academy of Medical Sciences/Sichuan Provincial People’s Hospital （Eastern Hospital）， Chengdu 610101， China； 2. Dept. of Cardiology， the Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Guizhou Zunyi 563099， China； 3. Dept. of Nephrology， Sichuan Academy of Medical Sciences/Sichuan Provincial People’s Hospital （Eastern Hospital）， Chengdu 610101， China]
　　ABSTRACT OBJECTIVE： To observe the effects of nicorandil on vascular endothelial function and angina pectoris recurrence in patients with unstable angina pectoris after percutaneous coronary intervention （PCI）. METHODS： Totally 195 patients with unstable angina pectoris were collected from Sichuan Provincial People’s Hospital during Jan. 2016-Mar. 2018， and then divided into control group （97 cases） and observation group （98 cases） according to random number table. Both groups received PCI， and then given basic treatment as Enoxaparin sodium injection， Isosorbide mononitrate sustained-release tablets， Aspirin enteric-coated tablets， Clopidogrel sulfate tablets and Atorvastatin calcium tablets after PCI. Observation group additional received Nicorandil tablet 5 mg， tid， on the basis of control group. Both groups were treated for 6 months. The levels of vascular endothelial function related indexes （FMD， ET-1， NO）， myocardial injury markers （cTnⅠ， CK-MB） and inflammatory factors （hs-CRP） were observed before and after PCI. The recurrent angina pectoris， the occurrence of MACE and ADR were recorded. RESULTS： 6 patients of control group and 4 patients of observation group withdrew from the study. One day before operation， there was no significant difference in the levels of vascular endothelial function， myocardial injury markers or inflammatory factors between 2 groups （P>0.05）. One day after operation， the levels of FMD and NO in both groups decreased significantly， while the levels of ET-1， cTnⅠ and CK-MB increased significantly （P<0.05）. The levels of FMD and NO were increased significantly in the 1st and 6th months after surgery， and the observation group was significantly higher than the control group； the levels of ET-1， cTnⅠ， CK-MB and hs-CRP were decreased significantly， and the observation group was significantly lower than the control group （P<0.05）. The incidence and times of recurrent angina pectoris， duration， the proportion of grade Ⅲ angina pectoris and total incidence of MACE in observation group were significantly lower， less or shorter than control group （P<0.05）. There was no statistical significance in total incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Additional use of nicorandil can improve vascular endothelial function， relieve the myocardial injury and inflammatory response， reduce the occurrence of recurrent angina pectoris and MACE after PCI and doesn’t influence the safety of routine treatment. 　　KEYWORDS Nicorandil； Percutaneous coronary intervention； Unstable angina pectoris； Vascular endothelial function； Myocardial injury； Inflammation factor； Recurrent angina pectoris
　　經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是重建冠狀動脈血運的重要方法，其手術創傷小，臨床療效顯著，已廣泛應用于急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者的臨床治療[1]。但由于動脈粥樣硬化所致的潛在問題（如血管破裂、再狹窄等）仍未解決，且PCI術中存在球囊擴張或支架植入導致的機械擠壓、支架對局部組織的刺激等，容易造成血管內皮細胞受損，從而誘導炎癥因子的合成與分泌，加重局部血管炎癥反應，促進血栓形成，使得患者局部冠狀動脈出現再狹窄的風險增高[2]。因此，患者PCI術后需進行適當的藥物治療以減輕局部炎癥反應、改善血管內皮功能，進而預防冠狀動脈出現再狹窄和心血管不良事件（MACE）的發生。尼可地爾是三磷酸腺苷（ATP）敏感性鉀離子通道開放劑，同時具有類似硝酸酯類藥物的作用，可擴張冠狀動脈但不增加心肌耗氧量，對各型心絞痛的治療效果顯著，是臨床常用的心絞痛治療藥物[3-4]。然而目前關于該藥是否具有心肌保護作用尚存有爭論：Hwang J等[5]和Kim JH等[6]研究發現，尼可地爾對不穩定型心絞痛患者的心肌酶并無顯著影響；而Kim SJ等[7]和Shehata M[8]卻發現，該藥可顯著降低患者PCI術后的心肌酶水平。但上述研究均未進一步分析尼可地爾對患者PCI術后血管內皮功能及心絞痛再發作等情況的影響。為此，本研究以不穩定型心絞痛患者為對象，考察尼可地爾對其PCI術后血管內皮功能、心肌損傷情況、炎癥因子水平、心絞痛再發作及MACE發生的影響，以期為臨床最佳治療方案的篩選提供參考。
　　1 資料與方法
　　1.1 納入、排除與脫落標準
　　納入標準：1）符合《2007年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟學會（AHA）不穩定型心絞痛/非ST段抬高心肌梗死指南》中不穩定型心絞痛的診斷標準[9]；2）冠狀動脈造影顯示至少1處冠狀動脈狹窄，需接受PCI治療；3）患者或其家屬簽署了知情同意書，且能配合本次治療并堅持復查、隨訪。
　　排除標準：1）對本研究所用藥物過敏者；2）存在尼可地爾禁忌證（如青光眼、嚴重肝腎疾?。┱?；3）伴有可引起血流動力學紊亂的心律失常及紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級為Ⅳ級者；4）惡性腫瘤、精神疾病患者；5）年齡<18歲或>80歲者；6）妊娠期或哺乳期婦女。
　　脫落標準：1）失訪者；2）主動撤回知情同意書者。
　　1.2 研究對象
　　本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過后，選取2016年1月-2018年3月四川省人民醫院（東院）收治的不穩定型心絞痛患者195例，按隨機數字表法分為對照組（97例）和觀察組（98例）。兩組患者性別、年齡、高血壓、高血脂、糖尿病、飲酒史、吸煙史、家族史、PCI類型等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。
　　1.3 治療方法
　　兩組患者均成功施行PCI手術[支架為Firebird冠脈雷帕霉素洗脫支架，由上海微創醫療器械（集團）有限公司提供]，術后病變血管管徑均恢復正常，殘余狹窄<20%。對照組患者于PCI術后給予依諾肝素鈉注射液（法國Sanofi-Aventis France公司，注冊證號：H20150076，規格：0.6 mL ∶ 6 000 AxaIU）85 IU/kg，q12 h，皮下注射，連續6 d；同時給予基礎治療：單硝酸異山梨酯緩釋片（魯南貝特制藥有限公司，批準文號：國藥準字H19991039，規格：40 mg）40 mg，qd，po+阿司匹林腸溶片（意大利Bayer S. p. A公司，注冊證號：H20160684，規格：100 mg）100 mg，qd，po+硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20056410，規格：75 mg]75 mg，qd，po+阿托伐他汀鈣片（愛爾蘭Pfizer Ireland Pharmaceuticals公司，注冊證號：H20120351，規格：20 mg）20 mg，qd，po+琥珀酸美托洛爾緩釋片（瑞典AstraZeneca AB公司，注冊證號：H20140777，規格：47.5 mg）47.5 mg，qd，po，連續治療6個月。觀察組患者在對照組治療的基礎上，加用尼可地爾片（吉林省九陽藥業有限公司，批準文號：國藥準字H22024090，規格：5 mg）5 mg，tid，po，連續治療6個月。
　　1.4 觀察指標
　　1.4.1 血管內皮功能相關指標 分別于術前1天以及術后1天、1個月、6個月時檢測兩組患者血管內皮功能相關指標。①肱動脈血流介導的血管擴張功能（FMD）：患者檢測前禁食24 h，并停用血管擴張藥物，取仰臥位，手掌心向上，使用3500型彩色多普勒超聲診斷儀（日本Aloka公司，探頭頻率：7.5 MHz）檢測。②內皮素1（ET-1）和一氧化氮（NO）：采用3.2%枸櫞酸鈉抗凝管收集兩組患者晨起空腹外周靜脈血適量，分離血漿，采用酶聯免疫吸附測定法（ELISA）以SuPerMax 3100型酶標儀（上海閃譜生物科技有限公司）進行檢測，相應試劑盒均由上海酶聯生物科技有限公司提供。
　　1.4.2 心肌損傷標志物和炎癥因子 分別于術前1天以及術后1天、1個月、6個月時檢測兩組患者心肌損傷標志物和炎癥因子。取“1.4.1②”項下患者血漿樣品適量，并以同樣的方法檢測血漿心肌損傷標志物[心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）和肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）]和炎癥因子[超敏C反應蛋白（hs-CRP）]，相應試劑盒均由上海酶聯生物科技有限公司提供。 　　1.4.3 心絞痛再發作及MACE發生情況 所有患者均每月門診隨訪1次，共隨訪6個月，記錄其心絞痛再發作情況及嚴重程度、再發作次數、發作持續時間，并記錄治療期間MACE（包括死亡、非致命性心肌梗死和再次血運重建等）的發生情況。心絞痛嚴重程度分級參照加拿大心血管學會（CCS）分級標準[5]——Ⅰ級：可進行一般體力活動（如行走、爬樓等），但情緒緊張、快速或持續用力可誘發心絞痛；Ⅱ級：日常體力活動稍受限，在正常情況下以一般速度平地行走200 m以上或登1層樓以上時的體力活動受限，情緒激動可誘發心絞痛，或僅在睡醒后數小時內發作；Ⅲ級：日常體力活動明顯受限，以一般速度平地步行100～200 m或登1層樓即可誘發心絞痛；Ⅳ級：輕微活動或休息時即可出現心絞痛發作癥狀。
　　1.4.4 不良反應 記錄兩組患者治療期間不良反應（包括惡心、厭食等）的發生情況。
　　1.5 統計學方法
　　采用SPSS 21.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以x±s表示，采用t檢驗；計數資料和等級資料均以例數或率表示，前者采用χ 2檢驗，后者采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。
　　2 結果
　　2.1 脫落情況
　　隨訪期間，對照組、觀察組分別有6、4例患者脫落，最終共有185例患者完成本研究。
　　2.2 兩組患者手術前后血管內皮功能相關指標水平比較
　　術前1天，兩組患者FMD、ET-1、NO水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。術后1天，兩組患者FMD、NO水平均較同組術前1天顯著降低，ET-1水平顯著升高，差異均有統計學意義（P<0.05）。術后1、6個月，兩組患者FMD、NO水平均較同組術前1天顯著升高，且觀察組顯著高于對照組；ET-1水平則較同組術前1天顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），詳見表2。
　　2.3 兩組患者手術前后心肌損傷標志物和炎癥因子水平比較
　　術前1天，兩組患者cTnⅠ、CK-MB、hs-CRP水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。術后1天，兩組患者cTnⅠ、CK-MB水平均較同組術前1天顯著增高，差異均有統計學意義（P<0.05）；而hs-CRP水平較同組術前1天比較差異無統計學意義（P>0.05）。術后1、6個月，兩組患者cTnⅠ、CK-MB、hs-CRP水平均較同組術前1天顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），詳見表3。
　　2.4 兩組患者術后心絞痛再發作及MACE發生情況比較
　　治療期間，觀察組患者術后心絞痛再發作發生率及發作次數、發作持續時間以及心絞痛Ⅲ級患者的比例均顯著低于、少于或短于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組患者的MACE主要包括非致命性心肌梗死和再次血運重建，觀察組患者MACE總發生率為2.13%，顯著低于對照組的9.89%，差異有統計學意義（P<0.05），詳見表4。
　　2.5 不良反應
　　治療期間，對照組有3例患者出現惡心，2例出現厭食癥狀，不良反應總發生率為5.49%；觀察組有2例患者出現惡心，2例出現厭食癥狀，不良反應總發生率為4.26%。兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。此外，兩組患者治療期間均未見其他嚴重不良反應發生。
　　3 討論
　　ACS是由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發完全或不完全閉塞性血栓形成，使冠狀動脈閉塞或狹窄造成心肌缺血缺氧而導致的一類臨床綜合征，包括不穩定型心絞痛、ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死[10]。ACS臨床治療的主要目的在于恢復冠狀動脈大血管和微血管的血運功能，改善患者心肌缺血缺氧狀態[11]。隨著PCI技術的快速發展和高生物相容性支架材料的廣泛應用，患者冠狀動脈血運功能得到了明顯的改善[1]。相較于單純的溶栓治療，PCI能夠有效增加ACS患者冠狀動脈的開放率，預防心力衰竭，改善其預后[1，12]。但約有50%的ACS患者在PCI術后仍無法獲得充足的供血，其原因可能與血運重建不完全、血管再狹窄、支架內血栓形成、支架牽張痛、微血管功能障礙等因素有關[13]。因此在PCI術后進行積極的藥物治療，對緩解患者癥狀、改善其預后具有重要意義。
　　PCI術后常規治療方案包括抗凝藥、血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯藥等，但仍有部分患者因血管再灌注而導致心肌損傷，而目前臨床尚無有效的解決辦法[14]。尼可地爾是ATP敏感性鉀離子通道開放劑，可通過擴張冠狀動脈減輕血管阻力，從而降低PCI術后微血管功能障礙的發生率[15]。除此之外，尼可地爾還可通過舒張外周動靜脈、降低心臟前后負荷來保護心肌細胞免受缺血缺氧損害[2]。有研究指出，該藥主要通過以下兩種機制發揮抗心絞痛作用：（1）作為ATP敏感性鉀離子通道開放劑，其可通過血管平滑肌細胞的超極化和L型電壓門控鈣通道的閉合來擴張冠狀微血管和外周阻力動脈；（2）其具有NO供體的作用，可參與煙酰胺/煙酸途徑的脫硝基過程以促進NO的產生，后者可作用于血管平滑肌細胞內的環鳥腺苷（cGMP）信號通路，促進外周及冠狀動脈血管舒張[16]?；谏鲜鏊幚碜饔脵C制，本研究分析了尼可地爾對不穩定型心絞痛患者PCI術后血管內皮功能、心肌損傷標志物、炎癥因子等的影響。
　　相關研究指出，PCI會一定程度地導致患者血管內皮細胞損傷，導致多種細胞因子合成，誘發血管內皮炎癥反應的發生[1]。因此，有必要在治療過程中對血管內皮功能相關指標進行監測。其中，FMD可用以評估內皮依賴性血管舒張功能，其水平高低可間接反映ACS患者的血管內皮功能，且其檢測具有無創性、精確性和可重復性等優點[17]。ET-1和NO由血管內皮細胞合成、分泌，其中ET-1是較強的血管收縮劑，可促進血管平滑肌細胞增殖，誘發冠狀動脈痙攣，加重心肌缺血缺氧，是血管損傷的標志物之一，也是促進ACS病情進展的主要因素[18-19]；NO是血管舒張分子，可抑制損傷時炎癥細胞的黏附、減少缺血缺氧產生的自由基損傷，是血管內皮細胞的保護因子，可延緩ACS的進展[20]。本研究結果顯示，與術前1天比較，術后1天兩組患者FMD、NO水平均顯著降低，ET-1水平顯著升高；術后1、6個月，兩組患者FMD、NO水平均降低，且觀察組顯著高于對照組；ET-1水平顯著降低，且觀察組顯著低于對照組。這提示尼克地爾對不穩定型心絞痛患者的血管內皮功能具有一定的保護作用。 　　有研究表明，冠心病患者PCI術后可能出現血漿cTnⅠ、CK-MB水平升高，導致其不良預后[21]。cTnⅠ為肌鈣蛋白的一種亞型，主要存在于心肌細胞中，當患者接受心臟手術或發生急性心肌梗死、心肌炎等疾病時，cTnⅠ被釋放入血，導致其血漿濃度升高，是心肌受損程度的評價指標之一，具有較高的靈敏度和特異性[22]。CK-MB為肌酸激酶的同工酶之一，主要來自于心肌細胞，當心肌細胞損傷后被大量釋放入血，其血漿濃度明顯升高[22]；此外有研究指出，檢測患者圍手術期CK-MB水平可為臨床提供其心肌損傷程度及術后復發、死亡風險等相關預后信息[23]。本研究結果顯示，兩者患者術后1天血漿中cTnⅠ、CK-MB水平均較術前1天顯著升高，提示PCI可能導致患者心肌受損；術后1、6個月，兩組患者血漿cTnⅠ、CK-MB水平均較術前1天顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，提示兩組患者的心肌損傷得以緩解，且加用尼可地爾的效果更明顯。hs-CRP作為一種急性時相反應蛋白，相關研究顯示其與ACS的發生密切相關，且參與該病變的炎癥反應過程[2]。因此，本研究對患者手術前后血漿hs-CRP水平進行了比較。結果顯示，術后1、6個月，兩組患者hs-CRP水平均較術前1天顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，提示兩組患者體內炎癥因子水平有所降低、血管內炎癥反應得以緩解，且加用尼可地爾的效果更優。
　　隨訪結果顯示，觀察組患者術后心絞痛再發作發生率及發作次數、發作持續時間以及心絞痛Ⅲ級患者的比例均顯著低于、少于或短于對照組，觀察組患者MACE總發生率顯著低于對照組，差異均有統計學意義。此外，兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義。這提示加用尼可地爾可降低不穩定型心絞痛患者PCI術后MACE的發生率，且不增加不良反應的發生。
　　綜上所述，加用尼可地爾可進一步改善不穩定型心絞痛患者的血管內皮功能，緩解其心肌損傷和炎癥反應水平，減少PCI術后心絞痛再發作和MACE的發生，且不影響常規治療的安全性。由于本研究納入的樣本量較小、觀察周期較短、評價指標較少，故所得結論仍有待于多中心、大樣本的研究予以證實。
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　?。ㄊ崭迦掌冢?018-09-05 修回日期：2019-02-28）
　　（編輯：張元媛）
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