冠心舒通膠囊輔助治療不穩定型心絞痛療效的Meta分析與試驗序貫分析

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　　摘 要 目的：系統評價冠心舒通膠囊輔助治療不穩定型心絞痛的臨床療效，為臨床治療不穩定型心絞痛提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普網、萬方數據，檢索時限均為建庫起至2018年10月11日，收集冠心舒通膠囊聯合西醫常規治療（試驗組）對比西醫常規治療（對照組）治療不穩定型心絞痛的隨機對照試驗（RCT），對符合標準的文獻進行資料提取并采用Cochrane偏倚風險評估工具5.1.0進行質量評價后，采用Rev Man 5.2統計軟件對心絞痛總有效率、心電圖總有效率、血脂水平[總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）]、高敏C反應蛋白（hs-CRP）水平進行Meta分析；采用TSA 0.9軟件對心絞痛總有效率和心電圖總有效率進行試驗序貫分析。結果：共納入11項RCT，合計946例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者的心絞痛總有效率[RR=1.24，95%CI（1.16，1.32），P<0.001]和心電圖總有效率[RR=1.22，95%CI（1.11，1.34），P<0.001]均顯著高于對照組，試驗組患者TC[SMD= -1.55，95%CI（-1.81，-1.29），P<0.001]、TG[SMD=-0.84，95%CI（-1.08，-0.60），P<0.001]、HDL-C[SMD=0.15，95%CI（0.06，0.25），P=0.001]、LDL-C[SMD=-0.62，95%CI（-0.76，-0.48），P<0.001]、hs-CRP[SMD=-2.54，95%CI（-3.88，-1.88），P<0.001]改善程度均優于對照組；試驗序貫分析結果提示證據可靠。結論：冠心舒通膠囊聯合西醫常規治療方案治療不穩定型心絞痛可提高患者心絞痛總有效率、心電圖有效率，改善患者血脂和hs-CRP水平。
　　關鍵詞 不穩定型心絞痛；隨機對照試驗；冠心舒通膠囊；系統評價；Meta分析
　　Guanxin Shutong Capsule in the Adjuvant Treatment of Unstable Angina Pectoris：A Meta-analysis and Trial Sequential Analysis
　　XI Yuantang1，WANG Sudan2，YUAN Liyi2，LIU Xiangyun1，WU Wei3（1.First School of Clinical Medicine， Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China；2.Second School of Clinical Medicine， Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China；3.Dept. of Cardiovascular Medicine， the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China）
　　ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate clinical efficacy of Guanxin shutong capsule （GSC） in the adjuvant treatment of unstable angina pectoris （UAP）， and to provide evidence-based reference for clinical treatment of UAP. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane library， CBM， CNKI， VIP and Wanfang database， randomized controlled trials（RCTs）about routine treatment （trial group） of GSC combined with western medicine versus western medicine routine treatment （control group） in the treatment of UAP were collected during database establishment to Oct. 11th ， 2018. After data extraction of included literatures and quality evaluation with Cochrane bias risk evaluation tool 5.1.0， Meta-analysis of total response rate of angina pectoris， total response rate of ECG， blood lipid levels （TC， HDL-C， LDL-C， TG）， the level of hs-CRP were performed by using Rev Man 5.2 statistical software. TSA 0.9 software was used for trial sequential analysis （TSA） of the total response rate of angina pectoris and response rate of ECG. RESULTS： A total of 11 RCTs were included， involving 946 patients. Results of Meta-analysis showed that total response rate of angina pectoris [RR=1.24，95%CI（1.16，1.32），P<0.001] and total response rate of ECG [RR=1.22，95%CI（1.11，1.34），P<0.001] in trial group were significantly higher than control group. The improvement of TC [SMD=-1.55，95%CI（-1.81，-1.29），P<0.001]， TG [SMD=-0.84，95%CI（-1.08，-0.60），P<0.001]， HDL-C [SMD=0.15，95%CI（0.06，0.25），P=0.001]， LDL-C [SMD=-0.62，95%CI（-0.76，-0.48），P<0.001] and hs-CRP [SMD=-2.54，95%CI（-3.88，-1.88），P<0.001] in trial group were better than control group. TSA analysis showed that the evidence of Meta-analysis was reliable. CONCLUSIONS： GSC combined with western medicine routine treatment can improve total response rate of angina pectoris， total response rate of ECG， blood lipid and hs-CRP level of UAP patients. 　　KEYWORDS Unstable angina pectoris； Randomized controlled trial； Guanxin shutong capsule； Systematic evaluation； Meta- analysis
　　世界衛生組織（WHO）曾在2016年指出，心血管疾病已成為全球死亡的頭號原因，每年死于心血管疾病的人中，有740萬死于缺血性心臟病[1]。不穩定型心絞痛（UAP）是一種常見的缺血性心臟病，臨床常表現為彌散性動脈粥樣硬化導致的長期胸痛，如若硝酸鹽治療效果不佳，可惡化為急性心肌梗死（AMI）或猝死[2]。β受體阻滯藥、有機硝酸鹽、抗血小板藥物和抗血栓藥物是西醫常規治療UAP的藥物。這些藥物雖療效較好，但其引起的血栓并發癥、血壓和心率降低及血流動力學變化的問題仍不容小覷[1]。近年來，中醫藥已廣泛用于治療UAP。研究表明，中醫藥有助于彌補西醫治療UAP的不足[3]。冠心舒通膠囊可以對血小板的黏附性以及聚集性起到抑制性作用，能夠增加冠狀動脈血流量，對心肌缺血有一定的改善作用，近年來被廣泛應用于UAP的治療[4-5]，但是以冠心舒通膠囊聯合西醫常規治療UAP的隨機對照試驗（RCT）規模均較小，單個RCT論證強度較弱，因此，本研究采用Meta分析的方法對現有的冠心舒通膠囊聯合西醫常規治療UAP的RCT進行系統、定量的綜合評價分析，對冠心疏通膠囊的臨床療效進行循證評價，為臨床治療UAP提供循證參考。
　　1 資料與方法
　　本研究的設計、實施、統計分析和報道是按照系統評價和Meta分析的首選報道項目（PRISMA）聲明來實施的[6]。
　　1.1 納入與排除標準
　　1.1.1 研究對象 臨床確診為UAP的患者，且納入患者至少符合1種公認的UAP的診斷標準，即滿足以下任何一種診斷標準均納入研究：①2007年中國《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[7]（UAND）；②《中醫病證診斷療效標準》（1994年中國）[8]（CSD）；③1979年WHO《缺血性心臟病的命名及診斷標準》[9]（ICND）；④2012年美國《不穩定心絞痛-非ST段抬高的心肌梗死患者管指南》[10]（ACCF/ AHA）；⑤2002年中國《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》[11]（CLD）；⑥2000年中國《不穩定型心絞痛診斷和治療建議》[12]（NCDS）；⑦《美國心臟病學院和美國心臟學會新的不穩定性心絞痛/非ST段抬高性心肌梗死的診斷和治療指南解讀》（2007美國美國心臟病學會及美國心臟病協會制定）[13]（ACND）。
　　1.1.2 干預措施 對照組患者采用單純的西醫常規治療，常規治療藥物如他汀類藥物、抗血小板藥物、β受體阻滯藥、血管緊張素-腎素-醛固酮系統阻滯藥或鈣離子通道阻滯藥；試驗組患者在對照組常規治療的基礎上，加服冠心舒通膠囊（陜西步長制藥有限公司，批準文號：國藥準字Z20020055，規格：每粒裝0.3 g）0.9 g，tid；且任何一組患者沒有額外的中藥、針灸、按摩、手術或任何其他治療方法。
　　1.1.3 結局指標 ①心絞痛總有效率[14]。顯效：心絞痛發作次數減少≥90%，同時硝酸甘油用量減少≥80%；有效：心絞痛發作次數下降≥50%但<80%，硝酸甘油用量下降≥50%但<90%；無效：心絞痛發作次數和硝酸甘油用量降低幅度均<50%，或心絞痛發作次數增加，硝酸甘油用量增加，或心絞痛程度加重或心絞痛發作持續時間延長，總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%；②心電圖總有效率[15]。顯效：原來的低靜息心電圖ST段或T波倒置恢復到正常；有效：ST段恢復到0.05～0.10 mV，但未達到正常范圍，或倒置T波變淺幅度≥50%或T波直立；無效：靜息心電圖變化不大或沒有達到治療前后的上述指標，或ST段和T波變得比原來更差，心電圖總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%；③血脂指標水平。包括總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）；④高敏C反應蛋白（hs-CRP）水平；⑤藥物不良反應（ADR）或藥物不良事件（ADE），主要包括惡心嘔吐、頭暈、頭痛、胃腸道反應等。
　　1.1.4 研究類型 國內、外公開發表的RCT，無論是否采用盲法，語種限定為中文和英文。
　　1.1.5 排除標準 排除病例報道、綜述、會議報道、重復發表或者數據重復的文獻，結局指標不全的文獻。
　　1.2 檢索策略
　　計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普網、萬方數據，檢索時限為各數據庫建庫起至2018年10月11日。英文檢索詞包括“Guanxin shutong capsule”“Coronary artery disease”“Unstable anginas”“Chest pain syndrome”“Randomized controlled trial”“Controlled trial”“Clinical observation”等；中文檢索詞包括“冠心舒通膠囊”“冠心病”“不穩定型心絞痛”“胸痹”“隨機對照試驗”“對照試驗”“臨床觀察”等。
　　1.3 資料提取與質量評價
　　剔除重復文獻后，由兩位研究者獨立閱讀文獻的題目和摘要，必要時閱讀全文，剔除不滿足納入標準的文獻，最終對符合納入標準的文獻進行數據提取，并進行交叉核對，如遇分歧則請第三位研究者最終裁決。提取的主要信息包括作者姓名、發表時間、隨機對照實施的具體過程、干預措施、結局指標等。納入研究的質量評價按照Cochrane偏倚風險評估工具5.1.0的條目要求完成[16]，包括7個部分：隨機序列的產生、盲法的分配、研究者和參與者的盲法、結果評估的盲法、結果數據的完整性、選擇性報道研究結果以及其他偏倚來源，評價結果以“偏倚高風險”“偏倚風險未知”“偏倚低風險”來表示[17]。 　　1.4 統計學方法
　　采用Rev Man 5.2軟件進行Meta分析，效應量以相對危險度（Risk ratio，RR）和標準化均數差（SMD）及其95%置信區間（CI）表示。異質性檢驗采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05，當各研究間無統計學異質性時（P>0.10， I 2<50%），采用固定效應模型進行合并分析[18-19]，否則采用隨機效應模型進行合并分析。結合不同療程、不同研究權重占比進行亞組分析和敏感性分析[20]，并通過倒漏斗圖、Egger’s檢驗和非參數剪補法評估發表偏倚[21-22]，采用TSA 0.9軟件進行試驗序貫分析[23]。P<0.05表示差異有統計學意義。
　　2 結果
　　2.1 文獻篩選流程與結果
　　初檢共收集到293篇文獻，其中中文文獻281篇，英文文獻12篇，采用Endnote X 7剔除重復文獻后剩余67篇，閱讀題目、摘要、全文等后納入11篇（項）RCT [24-34]，均為中文文獻，涉及946例患者，文獻篩選流程見圖1。
　　2.2 納入研究的基本信息
　　所有納入的研究均于2013-2018年間以中文形式出版。療程均為4周，其中1項研究[27]為12周?；颊吣挲g為33～82歲。最小樣本量為60例，最大樣本量為104例。在所納入的研究中，冠心舒通膠囊均由陜西步長制藥有限公司生產，藥物劑量均為0.9 g，給藥頻次均為tid。納入研究基本信息見表1。
　　2.3 納入研究的質量評價
　　9項RCT[24-25，28-34]報道采用了隨機數字表法，1項研究[26]按照入院順序分組，1項研究[27]僅提及隨機二字，沒有任何一項研究提及分配隱藏和盲法以及盲法結果的評估、選擇性報道結果或其他偏倚來源的信息，納入研究的整體質量不高，納入研究偏倚風險情況見圖2。
　　2.4 Meta分析結果
　　2.4.1 心絞痛總有效率 8項研究[24，26-27，29-33]報道了心絞痛總有效率，合計685例患者。各研究間無統計學異質性（P=0.66， I 2=0），采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者心絞痛總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.24，95%CI（1.16，1.32），P<0.001]，詳見圖3。
　　2.4.2 心電圖總有效率 6項研究[25-26，28，31，33-34]報道了心電圖總有效率，合計542例患者。各研究間無統計學異質性（P=0.55，I 2=0），采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者的心電圖總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.22，95%CI（1.11，1.34），P<0.001]，詳見圖4。
　　2.4.3 血脂水平及hs-CRP 共有3項研究[31，33-34]報道了TC的變化，結果試驗組患者TC改善程度優對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.55，95%CI（-1.81，-1.29），P<0.001]。3項研究[31，33-34]報道了TG變化，結果試驗組患者TG改善程度優于對照組，差異有統計學意義[SMD=-0.84，95%CI（-1.08，-0.60），P<0.001]。3項研究[31，33-34]報道了HDL-C變化，結果試驗組患者HDL- C改善程度優于對照組，差異有統計學意義[SMD=0.15，95% CI（0.06，0.25），P=0.001]。3項研究[31，33-34]報道了LDL-C變化，結果試驗組患者LDL-C改善程度優于對照組，差異有統計學意義[SMD=-0.62，95%CI （-0.76，-0.48），P<0.001]。2項研究[31，34]報道了hs-CRP變化，結果試驗組患者hs-CRP改善程度優于對照組，差異有統計學意義[SMD=-2.54，95%CI（-3.88， -1.88），P<0.001]，詳見表2。
　　2.5 不良反應發生情況
　　除5項研究[24，26-27，29，34]未提及不良反應，1項研究[22]提及未見明顯不良反應外，其余5項研究[25，28，30-31，33]均報道了不良反應的發生情況，其中主要以惡心嘔吐、胃脹、頭痛為主，2項研究[28，31]提到對照組未出現不良反應，其中郭道群等[28]提到試驗組出現1例現惡心、胃脹、胃部嘈雜不適，后未予處理后自行緩解，李丹等[31]提到試驗組出現1例現輕微惡心及上腹部不適，未予特殊處理自行緩解，3項研究[25，30，33]報道了不良反應的發生率，其中孔令閣等[30]報道了試驗組不良反應發生率為6.6%，對照組不良反應發生率為10.0%，苗靈娟等[25]報道了試驗組不良反應發生率為4.5%，對照組不良反應發生率為9.3%，陳亞靜等[33]報道了試驗組不良反應發生率為17.3%，對照組不良反應發生率為7.6%，3項研究試驗組與對照組比較，差異均無統計學意義（P>0.05），且3項研究[25，30，33]中兩組患者出現的不良反應均較輕微，患者容易接受，未經特殊處理后都均自行緩解。
　　2.6 發表偏倚和敏感性分析
　　由于納入研究個數較少時，倒漏斗圖對發表偏倚判斷的穩定性不高，判斷價值有限，所以本研究未進行倒漏斗圖分析，但不排除存在發表偏倚的可能。以心絞痛總有效率為例，通過剔除最大和最小權重的研究，或改變合并模型來進行敏感性分析，提示在剔除最大權重的RCT后[26]，結果為[RR=1.23，95% CI（1.15，1.32），P<0.001]，而刪除最小權重的RCT后[31]，結果為[RR=1.21，95%CI（1.13，1.29），P<0.001]；改變合并模型后，結果為[RR=1.22，95%CI（1.14，1.30），P<0.001]，均與原結論無明顯差異，提示敏感性不高，結果相對穩定。 　　2.7 試驗序貫分析
　　分別對心絞痛總有效率和心電圖總有效率兩個主要結局指標進行試驗序貫分析，設定Ⅰ類錯誤概率為α=0.05，Ⅱ類錯誤概率為β=0.1，以樣本量為期望信息值（RIS），由Meta分析的結果設置相對危險度減少率（RRR）和對照組陽性事件發生率，進行序貫分析，結果見圖5、圖6。
　　由圖5可見，第2個[28]研究納入時樣本量已越過傳統界值和TSA界值，提前得到肯定結論，與上述Meta分析結果一致，RIS為259 例；在納入第3項[26]研究后，樣本量達到RIS。因此，可認為，對比對照組，試驗組治療UAP可提高患者的心絞痛總有效率，而且證據可靠。
　　由圖6可見，第2個[26]研究納入時樣本量已越過傳統界值和TSA界值，提前得到肯定結論，與上述Meta分析結果一致，RIS為263 例；在納入第3項[27]研究后，樣本量達到RIS。因此，可認為，對比對照組，對照組治療UAP可提高患者的心電圖總有效率，證據可靠。
　　3 討論
　　冠心病是臨床上的常見病、多發病，隨著現代生活水平的不斷提高，人們的作息規律和飲食習慣都發生了較大的變化，冠心病的發病率也逐年攀升，嚴重威脅著人類的健康。目前冠心病的治療主要仍以化學藥為主，但化學藥存在著副作用，同時患者的依從性、耐受性也存在很大的問題。UAP屬于中醫學里“胸痹”的范疇，臨床上以心悸、胸痛、胸悶、氣短、乏力等為主要表現。冠心病病位在心，心胸疼痛為其主要的臨床表現，其病機主要是正氣虧虛，邪氣痹阻于心脈，心脈痹阻，導致氣血運行失調，心失其所養，從而進發為胸痹心痛病。近年來，中醫中藥在治療冠心病不穩定型心絞痛方面取得較好的臨床療效。
　　冠心舒通膠囊是一種由現代工藝制成的中藥膠囊制劑，由廣棗、丹參、丁香、冰片和天竺黃組成，全方具有活血化瘀、通經活絡、行氣止痛的作用[35]。研究表明，冠心舒通膠囊能增加冠脈血流量，抑制血小板的黏附和聚集，改善血流動力學，調節心臟血管收縮，發揮改善心肌血供，提高心臟功能的作用[36-37]?，F代藥理學研究表明，冠心舒通膠囊能通過降低血漿纖維蛋白原的集合，發揮降低膽固醇的作用，研究患者用藥數周后血漿纖維蛋白原和膽固醇水平均可顯著降低，動物實驗亦表明冠心舒通膠囊還可以降低動脈粥樣硬化大鼠的血脂，保護血管內皮、穩定斑塊、抑制血小板的黏附和聚集；降低血液黏稠度，促進冠脈血流，抑制血栓形成等，從而抑制動脈粥樣硬化的進展，這些機制也與現代冠心病治療理念中的調脂、抗炎、保護血管內皮功能及穩定動脈粥樣斑塊等作用契合[37-38]。
　　本研究結果提示，相比西醫常規治療方案，冠心疏通膠囊聯合西醫常規治療方案治療UAP可提高患者心絞痛總有效率和心電圖總有效率，Egger’s線性回歸結果提示不存在發表偏倚，敏感性分析表明結果穩定、可信。試驗序貫分析提示冠心疏通膠囊聯合西醫常規治療方案治療UAP療效證據確切，結論穩健性較好。在安全性方面，其ADR主要為惡心嘔吐、胃脹、頭痛等，且兩組患者比較差異無統計學意義，個別研究提到了胃腸道反應、心悸、乏力、面色潮紅，試驗組和對照組比較差異無統計學意義。
　　本研究的優點包括：本研究首次以系統評價的方式評價了冠心疏通膠囊輔助治療UAP的臨床療效；此外，本研究所有納入研究的患者所使用的冠心疏通膠囊均來自同一廠家，服法均為口服，每次0.9 g，tid，一致性較好，提高了結果的穩定性；另外，本研究利用了試驗序貫分析的方法對結果的穩健性進行了評價，提前得到肯定結論，表明證據可靠。但本研究也存在著一定的局限性：首先，本研究僅僅納入11項RCT，大部分研究均是單中心小樣本，會有一些不足之處，因此仍需要更多多中心、大樣本的調查來驗證本研究的結果。此外，本研究所納入的研究沒有任何關于分配隱藏或盲法的細節描述，因此，所納入RCT的總體質量均不高，這可能會影響結果的說服力。再次，可能存在發表偏倚，因為本系統評價中所包含的研究只發表在數據庫中，而并沒有納入相關的灰色文獻。最后，由于納入的RCT均為在中國開展的，目前尚不清楚本研究結論是否也同樣適用于其他人種?？傮w來說，本研究結論尚需高質量、大規模、多中心的RCT來進一步證實。
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　　（收稿日期：2018-11-10 修回日期：2019-01-07）
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