西妥昔單抗聯合伊立替康為主方案治療胃癌療效觀察

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　　【摘要】 目的 探討西妥昔單抗聯合伊立替康治療胃癌的療效及安全性。方法 54例經病理組織學證實的局部復發或轉移性晚期胃癌一線化療失敗患者為研究對象， 均接受西妥昔單抗聯合伊立替康為主的FOLFIRI方案治療， 連續治療至疾病進展或出現不可耐受不良反應或患者主動要求退出研究。根據WHO標準評價客觀療效及不良反應。結果 54例患者均屬于二線治療， 療效均可評價。完全緩解率為1.9%（1/54）， 部分緩解率為31.5%（17/54）， 疾病穩定率為50.0%（27/54）， 疾病進展率為16.7%（9/54）。客觀有效率為33.3%， 疾病控制率為83.3%。54例患者均得到完整隨訪。疾病進展時間3.5～5.7個月， 中位疾病進展時間4.6個月?？偵嫫?.3～9.9個月， 中位總生存期 8.6個月。本研究治療方案安全性良好， 未出現治療相關死亡事件。不良反應主要有血液毒性和非血液毒性兩種。血液毒性中， Ⅲ/Ⅳ度粒細胞減少發生率為51.9%（28/54）， Ⅲ/Ⅳ度貧血發生率為29.6%（16/54）， 粒細胞減少性發熱發生率為13.0%（7/54）;非血液毒性中， 腹瀉發生率為5.6%（3/54）， 皮疹發生率為9.3%（5/54）。結論 西妥昔單抗聯合伊立替康為主方案在晚期胃癌患者二線治療中有效， 除痤瘡樣皮疹外， 不良反應較單用伊立替康無顯著增加。
　　【關鍵詞】 西妥昔單抗;伊立替康;胃癌
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.08.045
　　胃癌已經成為威脅人類健康的主要腫瘤疾病之一， 大部分胃癌患者確診時已經處于中晚期， 無法利用手術方式進行有效根治， 5年生存率<20%。在晚期進展期胃癌治療中， 化療是重要手段。以往5-氟尿嘧啶是臨床一線化療藥物， 雖然可通過調整用藥量和給藥方法來提高患者生存期和緩解率， 但中位生存期仍僅在1年左右。伊立替康和奧沙利鉑藥物的出現使得晚期進展期胃癌患者的中位生存期可接近2年。
　　近年來， 西妥昔單抗等生物靶向藥物被批準用于治療晚期進展期胃癌， 給患者帶來新的希望。目前對于一線治療失敗后進展期胃癌患者還無標準的治療方案， 如何選擇科學合理的治療方案是臨床關注的焦點。本研究采用西妥昔單抗聯合伊立替康為主的方案治療晚期進展期胃癌， 取得了一定的療效， 現報告如下。
　　1 資料與方法
　　1. 1 一般資料 54例患者均為2014年1～3月日本東北大學病院腫瘤內科收治的晚期進展期胃癌患者。所有患者中男30例， 女24例， 平均年齡（46.25±2.63）歲， 中位年齡51歲。24例未接受過手術治療， 9例接受姑息性全胃切除， 21例接受過胃癌根治術。
　　1. 2 納入及排除標準 納入標準：①年齡18～70歲， 且經病理組織學證實為局部復發或轉移性晚期胃癌， 具有臨床可評價的病灶;②美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀況（PS）評分≤1分;③知情同意;④局部晚期或轉移性胃癌一線化療失敗者;⑤距最后一次化療時間≥1個月。排除標準：
　?、僖痪€化療中使用過西妥昔單抗者;②出現腦或腦膜轉移;③接受除輔助化療外至少2個方案的治療;④重要臟器功能衰竭或其他重要疾病;⑤妊娠期及哺乳期婦女;⑥有其他腫瘤病史。
　　1. 3 治療方法 患者給予西妥昔單抗（Merk & Co Inc）首次劑量400 mg/m2， 持續靜脈滴注≥120 min。后每周250 mg/m2， d1、8， 持續靜脈滴注≥60 min。用藥前給予抗組胺藥物和皮質類固醇藥物預防超敏反應， 并在用藥過程中和用藥后1 h進行生命體征監測。伊立替康（Yakult）350 mg/m2， 靜脈滴注2 h， d2。用藥后出現多汗、多淚， 或24 h內出現腹瀉、腹痛等膽堿綜合征癥狀， 則給予阿托品0.25 mg皮下注射， 以后用藥前則均給予阿托品預防治療。亞葉酸鈣（Pfizer）200 mg/m2， d2， 5-氟尿嘧啶（Pfizer）前靜脈滴注， 400 mg/m2， 后2.4 g/m2 46 h持續靜脈滴注， d2。
　　上述藥物2周重復1次， 2次為1個療程。治療方案持續至疾病進展或出現不可耐受不良反應或患者主動要求退出研究。如出現化療毒性則延遲治療， 持續使用西妥昔單抗治療;如出現西妥昔單抗相關皮膚毒性延遲治療， 則繼續化療;如西妥昔單抗相關其他毒性延遲治療， 則退出研究?；颊呤状纬霈F腹瀉給予鹽酸洛哌丁胺4 mg口服， 后間隔2 h給予2 mg， 至最后一次腹瀉再給予6次治療。如患者出現Ⅳ度中性粒細胞減少， Ⅲ度粒細胞減少伴發熱（>38.5℃）， Ⅲ度以上血小板減少， Ⅲ度以上腹瀉、黏膜炎等則各化療藥物減少1/4;患者出現Ⅲ級皮膚反應則需停藥， 待皮膚恢復至Ⅱ級時繼續治療;若Ⅲ級皮膚反應為首次發生， 則無需調整西妥昔單抗劑量;如Ⅲ級皮膚反應為第2次出現， 則西妥昔單抗劑量為200 mg/m2， 第3次出現則劑量為150 mg/m2， 第4次出現， 停藥后無法恢復至Ⅱ級， 則不再用藥。
　　1. 4 觀察指標及判定標準
　　1. 4. 1 近期療效 每2個療程結束評價近期療效。實體瘤療效評價標準（RECIST）分為完全緩解（CR）：全部病灶消失且無新病灶出現， 腫瘤標記物降至正常水平并可持續>4周;部分緩解（PR）：所有基線目標病灶最長徑總和縮小≥30%， 并持續>4周， 無新病灶出現;疾病進展（PD）：與已記錄的最小目標病灶最長徑總和縮小增大>20%或出現新的病灶;疾病穩定（SD）：所有基線目標病灶最長徑總和縮小但未達到PR水平， 或增大未進展到PD水平?？陀^有效率（RR）=CR+PR， 疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。
　　1. 4. 2 遠期療效 每1～2個月隨訪1次直至疾病進展， 計算疾病進展時間（TTP）和總生存期（OS）。疾病進展時間指從第1天化療開始計算， 直至出現疾病進展之日?？偵嫫跒榛煹?天至2016年3月隨訪結束。 　　1. 4. 3 不良反應 根據美國國立癌癥研究院通用不良事件術語標準3.0版進行不良事件分級， 分為0～Ⅳ度。
　　1. 5 統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗;單因素分析采用Kaplan-Meier法及log-rank檢驗， 進行雙側檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。
　　2 結果
　　2. 1 療效評價 54例患者均屬于二線治療， 療效均可評價。完全緩解率為1.9%（1/54）， 部分緩解率為31.5%（17/54）， 疾病穩定率為50.0%（27/54）， 疾病進展率為16.7%（9/54）?？陀^有效率為33.3%， 疾病控制率為83.3%。54例患者均得到完整隨訪。疾病進展時間3.5～5.7個月， 中位疾病進展時間4.6個月?？偵嫫?.3～9.9個月， 中位總生存期 8.6個月。
　　2. 2 不良反應 本研究治療方案安全性良好， 未出現治療相關死亡事件。不良反應主要有血液毒性和非血液毒性兩種。血液毒性中， Ⅲ/Ⅳ度粒細胞減少發生率為51.9%（28/54）， Ⅲ/Ⅳ度貧血發生率為29.6%（16/54）， 粒細胞減少性發熱發生率為13.0%（7/54）;非血液毒性中， 腹瀉發生率為5.6%（3/54）， 皮疹發生率為9.3%（5/54）。
　　3 討論
　　表皮生長因子受體 （EGFR）在頭頸部、食管等鱗狀上皮細胞中正常表達， 在胃腸道、乳腺等腺體細胞中無表達[1]， 表皮生長因子受體在胃黏膜上皮不典型增生及胃癌中的表達增高， 表明表皮生長因子受體與胃癌發生、發展密切相關[2]。西妥昔單抗是一類可特異性阻斷表皮生長因子受體的免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體， 與表皮生長因子受體細胞膜外配體結合區呈現出高親和力特意結合， 進而競爭性抑制內源配體與表皮生長因子受體的結合， 最終抑制腫瘤細胞的生長[3]。2004年美國食品藥品管理局（FDA）首次批準西妥昔單抗與伊立替康聯合用于治療結直腸癌， 2006年西妥昔單抗正式登陸我國。針對表皮生長因子受體進行的靶向治療在乳腺癌、結直腸癌以及非小細胞肺癌中取得顯著的療效， 但在胃癌中的使用還缺乏大規模的臨床試驗報道。
　　伊立替康聯合5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣的FOLFIRI方案在晚期進展期胃癌二線治療中有效率可達到21%左右， 中位疾病進展時間可達到2.5個月， 療效并不令人滿意[4]。在轉移性直結腸癌患者治療中， 西妥昔單抗能顯著增強伊立替康的作用， 同時可還可克服部分患者對伊立替康的抗藥性[5]。晚期進展期胃癌多發于老年人， 這些患者消化道功能或營養狀況較差， 在化療過程中經常會出現嚴重的不良反應。西妥昔單抗與其他表皮生長因子受體抑制劑相比， 具有較好的安全性。西妥昔單抗的不良反應較為輕微， 臨床主要表現為痤瘡樣皮疹， 而伊立替康臨床不良反應較強， 主要表現為骨髓抑制和腹瀉。諸多文獻報道西妥昔單抗聯合伊立替康可有效降低伊立替康的不良反應， 進而減輕患者的不適感[6]。目前胃癌二線治療領域中還沒有標準方案， 將西妥昔單抗應用于胃癌二線治療的研究尚不多。新近一項Ⅰ期臨床實驗中， 接受5-氟尿嘧啶/鉑類治療方案失敗的晚期進展期胃癌患者開始接受西妥昔單抗聯合伊立替康治療， 結果顯示患者中位無進展生存期可達到78 d， 總生存期可達到101 d， 同時66.7%患者出現Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少， 15%患者發生Ⅲ度腹瀉， 3例患者出現Ⅲ度皮疹， 由此作者認為多于經歷多次基礎化療方案治療而失敗的晚期胃癌患者， 在接受西妥昔單抗聯合伊立替康治療時表現出較好的耐受性， 值得在后期Ⅱ期臨床實驗中繼續探究該治療方案的療效及安全性[7]。
　　基于上述學者的研究結果， 本研究西妥昔單抗聯合伊立替康為主的方案用于晚期進展期胃癌患者的二線治療， 結果顯示， 54例患者均屬于二線治療， 療效均可評價。完全緩解率為1.9%（1/54）， 部分緩解率為31.5%（17/54）， 疾病穩定率為50.0%（27/54）， 疾病進展率為16.7%（9/54）?？陀^有效率為33.3%， 疾病控制率為83.3%。54例患者均得到完整隨訪。疾病進展時間3.5～5.7個月， 中位疾病進展時間 4.6個月?？偵嫫?.3～9.9個月， 中位總生存期 8.6個月。與文獻中單用FOLFIRI方案療效相比[8]， 緩解率提高了12%左右， 中位疾病進展時間延長了2個月左右， 這提示本治療方案的療效較好。同時在不良反應的研究結果中發現， 本研究治療方案安全性良好， 未出現治療相關死亡事件。不良反應主要有血液毒性和非血液毒性兩種。血液毒性中， Ⅲ/Ⅳ度粒細胞減少發生率為51.9%（28/54）， Ⅲ/Ⅳ度貧血發生率為29.6%（16/54）， 粒細胞減少性發熱發生率為13.0%（7/54）;非血液毒性中， 腹瀉發生率為5.6%（3/54）， 皮疹發生率為9.3%（5/54）。本治療方案未出現一例治療相關性死亡， 這提示本研究治療方案安全性良好， 主要的不良反應為骨髓抑制和腹瀉。伊立替康在應用中的主要不良反應表現為延遲性腹瀉， 本研究中僅有5.6%患者出現腹瀉， 經過治療后均得到控制， 可繼續治療方案， 并未因皮疹原因而中斷西妥昔單抗治療。
　　綜上所述， 在晚期進展期胃癌患者二線治療中， 利用西妥昔單抗聯合伊立替康為主的方案展開治療， 具有明顯的療效且安全性良好， 可有效抑制伊立替康單藥所產生的不良反應。
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　　[收稿日期：2018-12-05]
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