不同時間服用小劑量阿司匹林對高血壓患者血壓影響的Meta分析
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摘要：目的 評價高血壓患者在睡前與晨起服用小劑量阿司匹林對血壓的影響。方法 通過計算機檢索中國知網、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫、Cochrane Library、Pubmed、Web of Science數據庫，檢索時限至2018年10月，按照納入和排除標準由2名評價者獨立篩選并提取資料，采用Cochrane 5.1手冊提供的偏椅風險評估方法，對納入研究進行治療評價后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果 共納入7篇文獻，共1102例。Meta分析結果顯示：睡前與晨起服用小劑量阿司匹林對收縮壓的影響，進行異質性檢驗結果示（？字2=57.50，P<0.00001，I2=90%）。采用隨機效應模型，結果示（MD -3.74，95%CI（-7.11，-0.38），Z=2.18，P=0.03）。剔除丘文山[7]、董軍亞[8]、廖承廣[9]等研究后，采用固定效應模型進行Meta分析，結果示（MD-2.09，95%CI（-3.84，-0.33），Z=2.33，P=0.02），睡前服用小劑量阿司匹林降低高血壓患者收縮壓優于晨起服用（P<0.05）;睡前與晨起服用小劑量阿司匹林對舒張壓的影響， 進行異質性檢驗結果示（？字2=40.21，P<0.00001，I2=85%），采用隨機效應模型，結果示（MD -2.63，95%CI（-4.71，-0.55），Z=2.48，P=0.01）。剔除董軍亞[8]、廖承廣[9]研究后，采用固定效應模型進行分析，睡前與晨起服用小劑量阿司匹林對高血壓患者舒張壓影響比較，差異無統計學意義（MD -0.85，95%CI（-1.91，0.21），Z=1.57，P=0.12）。結論 睡前服用小劑量阿司匹林較晨起服用可能降低高血壓患者的收縮壓，尚不能確定是否降低舒張壓。鑒于研究樣本量少及部分文獻質量限制，論證強度受到一定限制，因此尚需進一步開展高質量、大樣本隨機對照試驗對本研究結果予以驗證，從而為臨床提供更可靠的證據。
關鍵詞：阿司匹林;服藥時間;高血壓;Meta分析
中圖分類號：R544.1 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.030
文章編號：1006-1959（2019）06-0097-04
Abstract：Objective To evaluate the effect of low-dose aspirin on blood pressure in patients with hypertension before bedtime and morning. Methods The Chinese Knowledge Network， Weipu Database， China Biomedical Literature Database， Wanfang Database， Cochrane Library， Pubmed， and Web of Science Database were searched by computer. The search time was limited to October 2018， and the two reviewers were independent according to the inclusion and exclusion criteria. The data were screened and extracted， and the meta-analysis was conducted using RevMan 5.3 software after the evaluation of the included studies using the method of risk assessment of the partial chair provided by the Cochrane 5.1 manual. Results A total of 7 articles were included and 1102 patients were included. The results of the meta-analysis showed that the effect of low-dose aspirin on systolic blood pressure before bedtime and morning was tested by heterogeneity test （？字2=57.50， P<0.00001， I2=90%）. Using a random effects model， the results are shown （MD-3.74， 95% CI （-7.11，-0.38），Z= 2.18，P=0.03）. After eliminating the research of Qiu Wenshan[7]， Dong Junya[8]， Liao Chengguang[9]， etc.， the meta-analysis was performed using the fixed effect model. The results showed （MD-2.09， 95% CI （-3.84， -0.33）， Z=2.33，P=0.02）， taking low-dose aspirin before bed to reduce the systolic blood pressure of patients with hypertension is better than morning dose （P<0.05）; The effect of low-dose aspirin on diastolic blood pressure before bedtime and morning， the heterogeneity test results （？字2=40.21， P<0.00001， I2=85%）， using random effects model， the results showed（MD-2.63， 95 %CI（-4.71，-0.55），Z=2.48，P=0.01）.Excluding the study of Dong Junya[8] and Liao Chengguang[9]， the fixed-effects model was used for analysis.The effect of low-dose aspirin on the diastolic blood pressure of patients with hypertension before and after going to bed was not statistically significant （MD-0.85， 95%CI（-1.91，0.21），Z=1.57，P=0.12）.Conclusion Taking a small dose of aspirin before going to bed may reduce the systolic blood pressure in hypertensive patients. It is not certain whether to reduce diastolic blood pressure. In view of the small sample size and some literature quality restrictions， the intensity of the argument is limited. Therefore， it is necessary to further conduct high-quality， large-sample randomized controlled trials to verify the results of this study， thus providing more reliable evidence for the clinic. Key words：Aspirin;Time of medication;Hypertension;Meta-analysis
高血壓（Hypertension，HTN）是常見的慢性疾病，2012～2015年一項全國性調查結果示23.2%的中國成年人患有高血壓[1]，同時高血壓也是心腦血管疾病的重要危險因素，據報道2010年因高血壓導致全球40%以上的死亡[2]，因此臨床上對于具有心腦血管高風險的高血壓患者，臨床上一般應用阿司匹林進行一二級預防。但以往JohnsonAG等Meta分析表明非甾體抗炎藥物可以提高血壓，在一定程度上可能會增加與高血壓相關的發病率[3]。另外Lewington S等對全球61個人群（約100萬人）的前瞻性觀察Meta分析表明血壓值與腦卒中、冠心病事件的風險呈正相關關系[4]。而Hermida RC等研究表明睡前服用小劑量阿司匹林（100 mg/d）可降低血壓[5]。因此本研究通過檢索國內外相關文獻，評價不同時間服用小劑量阿司匹林是否能夠降低血壓，以便更加合理地指導阿司匹林服用時間，使患者獲得更大的收益。
1資料與方法
1.1納入與排除標準 納入標準：國內外公開發表的關于不同時間服用小劑量阿司匹林對高血壓患者血壓隨機對照試驗，語種限于中、英文。其中高血壓診斷標準符合國家基層高血壓防治管理指南[6]。試驗組為睡前小劑量阿司匹林，對照組為晨起小劑量阿司匹林;組間均衡性較好，具有一般的可比性;阿司匹林的廠家不限;結局指標為血壓值，包括收縮壓和舒張壓。排除標準：通過各種途徑未獲得原文;數據重復的;試驗組與對照組除干預措施不同外，存在其他藥物因素影響;研究結果未含結局指標。
1.2文獻檢索 計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學數據庫、Cochrane Library、Pubmed、Web of Science數據庫，收集所有小劑量阿司匹林不同時間服用對于高血壓患者血壓影響的隨機對照試驗。檢索時限均為各數據庫建庫時間至2018年10月。檢索策略為主題詞檢索聯合關鍵詞檢索，中文主題詞：“阿司匹林/阿斯匹林/非甾體消炎藥”“高血壓”，英文主題詞：“aspirin/ Acetylsalicylic acid/NASIDs”“hypertension/blood pressure”。關鍵詞為“時間/睡前”，英文關鍵詞為“time/bedtime/sleep”。
1.3資料提取 由兩名經過培訓的研究者獨立進行文獻篩選，對具有不同意見的研究文獻，予以討論或咨詢專家解決。文獻篩選完成后提取研究文獻資料，資料提取內容包括作者、發表年份、樣本量、研究特征（基線資料的可比性、干預措施）、結局治療（收縮壓、舒張壓）。
1.4文獻質量評價 由兩名經過培訓的研究者獨立評價文獻質量，采用Cochrane 5.1手冊提供的偏椅風險評估方法，評估指標包括隨機方法、分組隱匿、盲法、數據的完整性和選擇性報道。全部滿足上述質量評價標準，發生各種偏倚風險最小（A級）;部分滿足上述質量評價標準，發生各種偏椅風險為中度（B級）;幾乎全部不滿足上述質量標準者，發生各種偏椅風險為高度（C級）。
1.5統計學處理 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。納入研究文獻先行異質性檢驗，若各研究間無統計學異質性（P>0.1和I2<50%），采用固定效應模型進行分析。若存在統計學異質性（P<0.1和I2≥ 50%），則采用亞組分析、敏感性分析探討其異質性來源，如果仍未找出原因則采用隨機效應模型進行合并分析。本研究中血壓值為計量資料，采用加權均數（MD）及95%置信區間（95%CI）來表示，P<0.05表示差異有統計學意義。
2結果
2.1納入研究的一般情況 通過主題詞共檢索到44115篇，聯合關鍵詞共檢索到文獻共檢索到相關文獻250篇，去重89篇，通過閱讀摘要和題目排除無關文獻129篇，通過閱讀全文排除9篇，其中非隨機對照3篇，回顧性分析2篇，無主要結局3篇，綜述2篇，根據納入與排除標準，不符合納入標準11篇，重復發表1篇，數據相似3篇，最終納入7篇隨機對照文獻[5，7-12]。所有文獻均描述了各組受試者基線情況，各組基線數據具有可比性，納入文獻一般情況見表1。
2.2納入研究的方法學質量評價 共納入7篇文獻，4篇文獻質量等級為A級，3篇文獻質量為B級。具體方法學質量評價，見表2。
2.3 Meta分析結果
2.3.1不同時間服用小劑量阿司匹林對收縮壓影響 納入文獻均報告了睡前與晨起服用小劑量阿司匹林對收縮壓的影響，異質性檢驗結果示（？字2=57.50，P<0.00001，I2=90%），敏感性分析探討異質性來源，見表3。采用隨機效應模型，結果示（MD -3.74，95%CI（-7.11，-0.38），Z=2.18，P=0.03）（圖1）。剔除丘文山[7]、董軍亞[8]、廖承廣[9]等研究后，采用固定效應模型進行Meta分析，結果示（MD-2.09，95%CI（-3.84，-0.33），Z=2.33，P=0.02），睡前服用小劑量阿司匹林降低高血壓患者收縮壓優于晨起服用（P<0.05）。
2.3.2不同時間服用小劑量阿司匹林對舒張壓的影響 納入的文獻均報告了睡前與晨起服用小劑量阿司匹林對舒張壓的影響，各研究有明顯異質性（？字2=40.21，P<0.00001，I2=85%），敏感性分析探討異質性來源，具體見表3，采用隨機效應模型，結果示（MD-2.63，95%CI（-4.71，-0.55），Z=2.48，P=0.01）（圖2）。剔除董軍亞[8]、廖承廣[9]研究后，采用固定效應模型進行分析，睡前與晨起服用小劑量阿司匹林對高血壓患者舒張壓影響比較，差異無統計學意義（MD-0.85，95%CI（-1.91，0.21），Z=1.57，P=0.12）。 3討論
高血壓是目前常見的慢性病，其本身可引起多種并發癥，如冠心病、腦卒中、慢性腎臟病等，對患者造成極大負擔[13]。臨床上常常使用阿司匹林預防和治療高血壓相關血管并發癥?，F有研究發現血壓具有晝夜節律[14，15]，其晝夜節律具體機制不同目前尚不清楚，其可能與生物鐘基因、交感神經系統活性、腎素-血管緊張素、ET-1和NO在人體中的晝夜濃度改變有關因素有關[16-19]。而Snoep JD研究表明[20]睡前服用阿司匹林較晨起服用明顯降低了24 h血漿腎素獲悉，減少24 h尿中皮質醇、多巴胺和去甲腎上腺素的排除從而降低血壓。
本研究發現睡前服用小劑量阿司匹林與晨起服用降低高血壓患者收縮壓，差異有統計學意義（P<0.05），剔除部分研究[7-9]進行敏感性分析后結論一樣，可能與文獻中關于血壓測量方法不同導致異質性過大，其中丘文山[7]研究未提及如何測量血壓，董軍亞等[8]采用治療結束后1周的偶測血壓為標準，廖承廣等[9]晨服組采用治療結束最后 1天下午，夜服組則是最后1天次日清晨，其他研究均采用儀器自動測量，與上述研究結論一致，因此睡前服用小劑量阿司匹林可能較晨起服用小劑量阿司匹林可能降低高血壓患者收縮壓。但睡前服用小劑量阿司匹林較晨起服用小劑量阿司匹林剔除部分研究后進行敏感性分析與前不一樣，考慮可能系部分文獻中血壓測量方法不同或中文文獻未提及是否分配隱藏及盲法導致可能存在偏椅而致異質性過大。
另外本文從納入文獻來看，納入文獻均為隨機對照試驗，在一定程度上減少了混雜因素的干擾。此外本研究對象均為高血壓患者，干預措施均為睡前服用小劑量阿司匹林，排除了研究對象不同、其他藥物因素影響。但是本研究也存在一定的局限性，首先納入文獻僅為發表文獻，這是造成發表偏椅的重要文獻，另納入的中文文獻隨機分組方法、是否分配隱藏、是否盲法不清，以及各研究間存在較大的異質性，此外研究樣本量少，本研究論證強度受到一定限制，因此尚有待于設計嚴格的高質量隨機對照試驗的施行予以論證。
綜上所述，睡前服用小劑量阿司匹林較晨起服用可能降低高血壓患者的收縮壓，尚不能確定是否降低舒張壓。
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收稿日期：2018-11-29;修回日期：2018-12-30
編輯/肖婷婷
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