急性心梗直接介入治療術中慢血流及無復流的治療進展

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　　摘要：急性心肌梗死直接經皮冠脈介入治療術中慢血流和無復流一直是亟待解決的難題，此類患者預后不佳。近年來嘗試應用藥物治療手段（GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑、前列地爾、硝酸甘油與硝普納、腺苷、尼可地爾、維拉帕米）及器械治療手段（主動脈球囊反搏、遠端保護及抽吸裝置）取得了一定的治療效果。其中最佳方案為GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑聯合應用血栓抽吸治療得到一致共識?，F就其治療進展予以綜述。
　　關鍵詞：急性心肌梗死;無復流;慢血流;藥物治療;器械治療
　　中圖分類號：R542.2+2                                文獻標識碼：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.19
　　文章編號：1006-1959（2019）06-0056-04
　　Abstract：Slow perfusion and no-reflow in the treatment of acute myocardial infarction with percutaneous coronary intervention has been an urgent problem to be solved， and the prognosis of such patients is poor. In recent years， attempts have been made to apply drug therapy （GPⅡb/Ⅲa receptor antagonist， alprostadil， nitroglycerin and nitroprusside， adenosine， nicorandil， verapamil） and device therapy （aortic balloon Beat， distal protection and suction device） have achieved a certain therapeutic effect. The best option was to obtain a consensus for the combination of GPⅡb/Ⅲa receptor antagonists and thrombus aspiration. A review of its treatment progress is now available.
　　Key words：Acute myocardial infarction;No reflow;Slow blood flow;Drug therapy;Device therapy
　　急性心肌梗死（AMI）特別是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）作為心血管急危重癥，具有較高的死亡率?！皶r間就是心肌，時間就是生命”，盡早在規定時間窗內開通梗死相關動脈（IRA），實現有效的心肌再灌注是決定治療成敗的關鍵[1]。直接經皮冠脈介入治療（PPCI）是目前公認的再灌注治療的最佳手段，它的出現使AMI患者的死亡率由藥物保守治療時代的10%下降到5%以內[2]。但有5%～25%的患者在PPCI術中出現慢血流或無復流[3]，此時心肌并未得到真正實質意義上的有效灌注，此類患者往往預后極差，其死亡率約是血流正?；颊叩?0倍，是亟待解決的難題之一[4]。PPCI術中慢血流及無復流的發生機制目前尚未得到完全闡明，可能與球囊或支架的機械擠壓導致血栓或斑塊組織碎裂脫落，碎片造成了微循環栓塞、微血管痙攣、再灌注損傷、微血管破損、內皮功能障礙、炎癥、大量氧自由基釋放、心肌細胞腫脹和基質水腫等因素有關[5]。近年來，隨著對其研究的不斷深入，越來越多的藥物及其他治療手段的不斷出現，大大改善了慢血流和無復流患者的預后，展現出了良好的治療前景?，F就PPCI術中慢血流和無復流的治療進展予以綜述。
　　1 藥物治療
　　1.1 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑-替羅非班  替羅非班是一種高選擇的非肽類GPⅡb/Ⅲa受體的可逆性拮抗劑，GPⅡb/Ⅲa受體在血小板聚集和血栓形成過程中發揮著極為重要的作用。GPⅡb/Ⅲa受體存在于血小板膜表面，纖維蛋白及其他黏附蛋白都是通過GPⅡb/Ⅲa受體將相鄰的血小板連接起來，是形成血小板血栓的最后的共同通路。5-羥色胺（5-HT）、ADP、凝血酶、血栓素A2等血小板聚集劑在與各自受體結合后，都必須通過GPⅡb/Ⅲa受體作用才能引起血小板聚集。只有GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑選擇性的與血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受體結合，占據其結合位點，阻斷纖維蛋白原受體GPⅡb/Ⅲa復合物結合，使血小板聚集得到有效抑制及出血時間（BT）延長從而發揮抗血栓作用[6]。替羅非班還可以抑制在血小板激活過程中釋放的大量炎性物質和縮血管物質，改善IRA的炎癥反應及收縮狀態。還可抑制活化血小板分泌釋放作用于血管的中介物質5-羥色胺（5-HT），從而緩解微循環痙攣，減少慢血流和無復流的發生。替羅非班可以通過增強一氧化氮（NO）活性，改善患者微血管內皮功能[7]。其抑制的血小板的時間與藥物的血漿濃度相平行，停藥后血小板可迅速恢復到基線水平，故不會增加出血事件的發生率[8]。大量循證醫學試驗證實，應用替羅非班可有效發揮抗血小板作用，有利于恢復冠狀動脈血流和心肌組織水平的再灌注，顯著降低繼發遠端冠狀動脈血栓栓塞及血栓事件的發生，降低了PPCI術后慢血流和無復流的發生率，有效地減少了主要心臟不良事件（MACE）的發生。AMI患者PPCI術中應用替羅非班的臨床效果及獲益性已經得到多個大型臨床詢證試驗的證實。APEX-AMI試驗[9]的回顧性分析發現，3969例STEMI患者同時接受GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑（包括替羅非班）聯合PPCI，其中在到達導管室前就已經啟動使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑治療的患者1125例。分析結果發現，這組患者90 d內的死亡率顯著低于到達導管室后才開始啟動治療的患者HR=0.68，95%CI（0.48～0.95），P=0.025。結果證實越早的啟動使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑患者的臨床獲益越大。同時，血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑對富含血小板血栓的解聚能力呈劑量依賴關系，局部血藥物濃度愈高，促進血栓的崩解的能力就越強，因此在PPCI過程中如出現慢血流或無復流，予以冠脈內注射替羅非班可以更加有效的改善TIMI血流，且同時并未顯著增加患者出血風險[10]。國內有研究還證實，在PPCI術中應用替羅非班可使血清炎癥因子水平顯著降低，包括高敏C反應蛋白、可溶性CD抗原40配體、基質金屬蛋白酶-9等，因此替羅非班預防慢血流和無復流現象的發生除強力抗血小板聚集外還可能與改善血管內皮和抑制炎癥反應有關。國內外研究結果一致推薦在PPCI術前，應常規應用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，同時建議聯合應用血栓抽吸治療可進一步提高治療成功率，這也是目前唯一公認并一致推薦能降低無復流和慢血流發生率的最為有效的治療措施[11]。同時因AMI 患者發病后出現低血壓的幾率很大，此時的慢血流和無復流的處理則顯得更為棘手，這是因硝酸甘油和硝普納的降血壓作用明顯，故其應用受到了限制，而替羅非班對血壓無明顯影響，且改善冠脈血流的效果與硝酸甘油相似甚至更強，為合并低血壓患者PPCI術中減少慢血流和無復流的治療提供了更好的治療方案。 　　1.2前列地爾  前列腺素E1是內源性的抗血栓因子，在與血小板膜上的受體結合后，激活了腺苷酸環化酶，血小板內C-AMP濃度上升，使血小板內游離鈣減少，進而阻止血小板聚集反應，從而防止微循環中的血小板微血栓的不斷形成[12]。前列腺素E1還可以減輕細胞過氧化損傷，減少微循環中的白細胞及炎性因子聚集，抑制凝血酶、纖溶酶原激活抑制因子、內皮細胞假性血友病因子以及血管緊張素和內皮素等的過度表達，防止微血管痙攣收縮、內皮細胞損傷，從而起到防治慢血流和無復流的作用[13]。前列腺素E是人體本身產生的血管活性藥物，具有解除血管痙攣及擴張血管，從而改善微循環的藥理學作用，已廣泛應用于臨床各種微循環障礙的治療。特別是經脂微球包裹的前列地爾，具有特定靶向作用于病變血管的生物學特性，避免了以往其他類藥物經過肺循環后滅活以及因強烈擴張血管作用而導致動脈血壓下降等不良反應，故臨床應用更為安全[14]。國內有研究顯示前列地爾能抑制多種細胞間粘附因子及整合素，從而減輕炎癥反應，減少慢血流和無再流的面積和微血栓的形成，同時起到了保護血管內皮細胞的作用，這些藥理學作用均與目前臨床研究所提示的慢血流或無復流的發生機制相對應[15]。還有研究結果顯示，PPCI術中使用前列地爾聯合硝酸甘油有助于減少心肌壞死區的面積、減輕心肌再灌注損傷，改善慢血流和無復流的效果更好，ST段的回落速度更快，提示及時開通了罪犯血管，且有效的恢復了瀕死心肌組織的再灌注[16]。2013年美國ACC/AHA在STEMI診治指南中直接建議PPCI術中冠脈內應用前列地爾，改善AMI患者PPCI術后的慢血流和無復流，從而使患者的預后得到改善。目前，前列地爾已是臨床常見的改善冠脈微循環藥物，已在PPCI術中慢血流和無復流的治療中較常用且獲得明顯的效果。
　　1.3硝酸甘油和硝普納  硝酸甘油作為最經典、應用最早的治療冠脈痙攣的血管擴張劑，能松弛血管平滑肌，從而擴張血管;硝普鈉是NO的直接供體，進入血液后迅速分解成NO和緩激肽從而發揮擴張微小動脈作用，且最先舒張冠狀動脈的微循環，從而改善心肌灌注水平。AMI患者PPCI術后慢血流和無復流現象治療應用的血管擴張劑中，目前公認硝普納效果最好，硝酸甘油往往療效不佳甚至無效。這是因為硝酸甘油只對心外膜的大血管的擴張作用較為明顯，而對心肌組織中的微動脈擴張作用則較弱。有文獻報道[17]，對于PPCI術中無復流患者予以冠脈內注射200 μg硝普鈉即可使75%的患者的再灌注血流得到改善，且其作用較硝酸甘油更加持續穩定。有研究顯示[18]，硝普鈉和替羅非班聯合應用，其效果優于單用，患者TIMI血流恢復3級的比例明顯高于單用替羅非班組，兩組患者的安全性相當。因硝酸甘油和硝普納的不良反應較重（尤其是低血壓），使得它們在使用次數和使用劑量上受到了限制，從而影響了PPCI 術中的即刻效果[19]。
　　1.4腺苷  腺苷是存在于幾乎每個組織細胞內的一種內源性嘌呤核苷，能夠抑制在心肌再灌注損傷中發揮重要作用的鈣超載，抑制血小板的黏附。其在PPCI術中慢血流和無復流的治療價值在1987年首次被證實，除擴張血管外，還可減少缺血區的中性粒細胞數，減少自由基的產生，從而維持缺血區血管內皮的相對完整。研究發現，予以冠狀動脈內注入腺苷后，迅速引起微血管擴張，增加冠狀動脈血流[20]。Zhang CJ等[21]在AMI患者在行PPCI時應用over-the-wire球囊將4 mg腺苷注射到IRA閉塞部位的遠端，可得到與阿昔單抗組（0.25 mg/kg，隨后0.125 mg/（kg·rain）靜脈點滴持續12 h）幾乎完全相同的TIMI血流和心肌組織灌注水平，并且在AMI6個月后的左室重構的改善情況上顯著優于阿昔單抗組（P<0.05）。
　　1.5維拉帕米  維拉帕米可阻斷冠脈血管平滑肌細胞膜上的鈣通道而減少鈣離子的內流，使缺血區的血管阻力降低，能使冠狀動脈主干和小動脈均得到有效擴張，并能夠解除和預防微循環的痙攣。研究發現，予以患者冠脈內注射維拉帕米0.01 mg即可使冠脈血流量增加并且能顯著降低血管阻力指數，在注射1 mg時可達最大效應，并且對血壓和心率無顯著影響，故應用的安全性較高。
　　1.6尼可地爾  尼可地爾是由 N-（2-羥乙基）煙酰胺和有機硝酸酯的部分結構連接而成，是首個具有類硝酸酯作用并用于臨床的ATP 敏感的鉀離子通道開放劑，使 K+從細胞內流出增加，導致細胞膜超極化，抑制了Ca2+流入，從而引起冠脈血管舒張，增加冠脈血流量[22]。同時，可拮抗ADP誘導的血小板聚集，降低血液黏滯度，改善缺血區的微循環。尼可地爾還可以使血管平滑肌上的K-ATP通道開放，減少了鈣超載，從而減少了心律失常的發生。不論靜脈或冠脈內注射尼可地爾都可以很好的起到預防無再流和慢血流的效果，在提高左室射血分數和減少術后不良反應方面，也取得了較好的效果。Lee WC等[23]的研究發現，在AMI患者行PPCI時聯合使用尼可地爾與腺苷比單獨應用腺苷能夠獲得更好的冠脈TIMI血流，并可顯著改善患者的心功能及短期預后。
　　2器械治療
　　2.1主動脈球囊反搏（IABP）  IABP可以提高組織水平缺血心肌的再灌注，減少慢血流和無復流的范圍。IABP對PPCI后藥物治療無效的冠狀動脈慢血流和無復流合并有嚴重癥狀的患者有效。因此對于AMI患者PPCI術后，閉塞血管出現藥物治療無效的慢血流和無復流在合并有嚴重血流動力障礙的情況下，應考慮使用IABP治療。一些觀察性研究發現，IABP置入可降低AMI患者行PPCI后的主要并發癥的發生和住院死亡率，6個月生存率亦顯著提高。
　　2.2遠端保護及抽吸裝置  在PPCI的操作過程中，放置一個機械性保護裝置在IRA閉塞病變遠端，可防止PPCI手術過程中栓子脫落栓塞于血管遠端，從而有效地減少了慢血流和無復流的發生。其主要措施包括：①冠狀動脈遠端保護裝置（DPD）：包括球囊阻塞抽吸系統和濾網系統，目的是捕獲PPCI中脫落的粥樣硬化斑塊和血栓碎屑，防止其栓塞于血管遠端。AHA/ACC/SCAI以及2009中國PCI防治指南均已將遠端保護裝置應用于AMI行PPCI對慢血流及無復流的防治列為Ⅰ類適應證。②斑塊旋切和血栓抽吸裝置：包括X2 seizer和Angiojet兩種導管。有斑塊旋切、抽吸和使血栓破碎和吸出作用，避免碎塊造成的血管遠端栓塞。通過應用血管遠端保護裝置和術后回吸局部血液技術，將血管閉塞處的血塊及膽固醇碎片清除體外，以避免發生遠端微血管閉塞，達到改善PPCI術后的局部心肌的血流灌注，減少無復流或慢復流的發生。其中作用機制不僅是血栓抽吸導管清除血栓的能力，同時也包括其斑塊減容作用。已有研究表明，AMI患者在進行PPCI術的過程中使用血栓抽吸裝置不會顯著增加手術時間及手術復雜性，同以往單獨采用PPCI術相比較，血栓抽吸裝置顯著改善了心肌微循環灌注[24]。血栓抽吸裝置在PPCI術中的應用，大大提升了AMI患者的治療效果，也可以避免PPCI術后的嚴重并發癥。特別適用于存在嚴重血栓負荷且TIMI血流0～1級的需行PPCI的AMI患者，只要患者冠脈的解剖結構能夠允許順利通過抽吸導管，均應作為常規使用。 　　3總結與展望
　　PPCI作為治療STEMI最為有效的手段，其臨床價值和意義不言而喻。但術中慢血流和無復流的發生嚴重影響了其治療效果和患者的預后。其發生機制較為復雜，尚未能完全得到闡明。以目前技術水平的非藥物治療手段效果尚不甚理想，治療的關鍵是在維持穩定有效的體循環灌注前提下，最快速度恢復有效的冠脈微循環血流。在PPCI術前采取綜合治療措施如大劑量他汀負荷治療、強化抗血小板治療（盡早應用替卡格雷或替格瑞洛）等可能對術中慢血流和無復流的發生起到一定的預防作用。就單純藥物治療而言，目前公認替羅非班的效果最佳，目前在PPCI術前、術中的使用率也最高。在器械治療中血栓抽吸則得到最多的循證支持，同時目前研究結果更多的傾向于冠脈內給予替羅非班并聯合使用血栓抽吸的治療策略。但同時目前的藥物、機械治療手段的應用具有一定的局限性，隨著研究的不斷深入，相信更多的治療手段會不斷問世，使此類患者得到更多的獲益。
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　　收稿日期：2019-12-19;修回日期：2018-12-29
　　編輯/成森
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