羅氟司特對亞洲慢性阻塞性肺疾病患者肺功能影響的Meta分析

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　　摘 要 目的：系統評價羅氟司特對亞洲慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肺功能的影響，為臨床合理用藥提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普數據庫和萬方數據庫，收集羅氟司特或羅氟司特聯合常規治療或安慰劑（試驗組）對比常規治療或安慰劑治療（對照組）治療亞洲人群COPD的隨機對照試驗（RCT）。篩選文獻，提取資料并按照Cochrane偏倚風險評估工具評價文獻質量后，采用Rev Man 5.2軟件進行Meta分析。結果：共納入6項RCT，包括1 494例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者支氣管擴張藥使用前第1秒用力呼氣容積[MD=75.19，95%CI（53.21，97.17），P<0.000 01]、支氣管擴張藥使用后第1秒用力呼氣容積[MD=56.60，95%CI（27.56，85.63），P=0.000 1]、用力肺活量[MD=43.67，95%CI（15.91，71.43），P=0.002]、支氣管擴張藥使用后25%～75%用力肺活量的平均流速[MD=14.58，95%CI（8.43，20.73）， P<0.001]、腹瀉發生率[RR=5.06，95%CI（1.26，20.27），P=0.02]、呼吸道感染發生率[RR=1.94，95%CI（1.30，2.90），P=0.001]、食欲下降發生率[RR=7.43，95%CI（2.94，18.79），P=0.001]、體質量下降發生率[RR=5.46，95%CI（2.12，14.03），P=0.001]、頭痛發生率[RR=7.73，95%CI（1.42，42.16），P=0.02]、頭暈發生率[RR=3.44，95%CI（1.28，9.27），P=0.01]、胃炎發生率[RR=5.09，95%CI（1.49，17.45），P=0.01]、厭食癥發生率[RR=5.06，95%CI（1.97，13.00），P=0.001]均顯著高于對照組；圣喬治呼吸問卷總評分[MD=-5.82，95%CI（-7.77，-3.87），P<0.001]、呼吸癥狀評分[MD=-1.67，95%CI（-2.51，-0.84），P<0.001]、活動受限評分[MD=-1.55，95%CI（-2.14，-0.97），P<0.001]、疾病影響評分[MD=-2.59，95%CI（-3.40，-1.79），P<0.001]均顯著低于對照組。結論：羅氟司特可改善亞洲COPD患者的肺功能及呼吸困難癥狀，但會增加不良反應的發生風險。
　　關鍵詞 羅氟司特；慢性阻塞性肺疾病；肺功能；安全性；Meta分析；亞洲人群
　　Effects of Roflumilast on Lung Function of Asian Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease： a Meta-analysis
　　CHENG Sha，DAI Zelan，XIAO Chuang，WENG Zhiying，RAO Qiang，WANG Hongyan，YANG Weimin（School of Pharmaceutical Science ， Kunming Medical University/Yunnan Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products， Kunming 650500， China）
　　ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the effects of roflumilast on lung function of Asian patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）， and to provide evidence-based reference for rational drug use in the clinic. METHODS： Retrieved from Cochrane library， PubMed， Embase， CBM， CNKI， VIP and Wanfang database， RCTs about roflumilast or roflumilast combined with routine treatment or placebo （trial group） versus routine treatment or placebo （control group） in the treatment of Asian COPD patients were collected. After literature screening， data extraction and quality evaluation with Cochrane bias risk evaluation tool， Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.2 software. RESULTS： Totally 6 RCTs were included， involving 1 494 patients. Meta-analysis showed that pre-bronchodilator FEV1 （pre-FEV1） [MD=75.19， 95%CI（53.21， 97.17）， P<0.000 01]， post-bronchodilator FEV1 （post-FEV1） [MD=56.60， 95%CI（27.56， 85.63）， P=0.000 1]， forced vital capacity （FVC） [MD=43.67， 95%CI （15.91，71.43）， P=0.002]， average flow rate of post-bronchodilator 25%-75% of forced vital capacity （post-FEF25%-75%） [MD=14.58， 95%CI （8.43， 20.73）， P<0.001]， the incidence of diarrhea [RR=5.06， 95%CI （1.26，20.27）， P=0.02]， respiratory infection [RR=1.94， 95%CI （1.30，2.90）， P=0.001]， decreased appetite [RR=7.43， 95%CI （2.94，18.79）， P=0.001]， body weight decrease [RR=5.46， 95%CI （2.12，14.03）， P=0.001]， headache [RR=7.73， 95%CI （1.42，42.16）， P=0.02]， dizziness [RR=3.44， 95%CI （1.28，9.27）， P=0.01]， gastritis [RR=5.09， 95%CI （1.49， 17.45）， P=0.01] and anorexia [RR=5.06， 95%CI （1.97， 13.00）， P=0.001] in trial group were significantly higher than control group； St. George’s Respiratory Questionnaire （SGRQ） total score [MD=-5.82， 95%CI（-7.77， -3.87）， P<0.001]， respiratory symptom score [MD=-1.67， 95%CI （-2.51， -0.84）， P<0.001]， activity limited score [MD=-1.55， 95%CI （-2.14， -0.97）， P<0.001] and disease impact score [MD=-2.59， 95%CI （-3.40，-1.79）， P<0.001] of trial group were significantly lower than those of control group. CONCLUSIONS： Roflumilast can improve lung function and dyspnea in Asian COPD patients， but it can increase the risk of ADR. 　　KEYWORDS Roflumilast； Chronic obstructive pulmonary disease； Lung function； Safety； Meta-analysis； Asian populations
　　慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種常見的慢性氣道炎癥，根據《2018年慢性阻塞性肺疾病全球創議更新解讀（GOLD）》指南[1]，將COPD定義修訂為：COPD是一種常見的、可預防和治療的疾病，其特征是持續的呼吸道癥狀和氣流受限，通常是用于明顯暴露于有害顆?；驓怏w引起的氣道和/或肺泡異常所致。由于COPD患者易被誤診且病情易惡化，預計到2020年，因COPD死亡的患者例數將位居全球死亡例數的第3位，已成為危害人類健康的嚴重公共衛生問題[2]。目前，該病的治療方法主要包括非藥物治療和以支氣管擴張藥為核心的長期維持治療，以及不同類型藥物的聯合治療[2-3]。支氣管擴張藥及糖皮質激素類藥物雖然對于改善COPD患者肺功能、減輕其急性加重有一定的作用，但兩藥聯合與單一用藥相比，兩者的額外生存益處比較差異無統計學意義，且對于不同類型COPD患者，應個體化、精準化治療才能讓每位患者受益[4]。另有研究顯示，糖皮質激素類藥物與長效β2受體激動藥聯用會導致COPD急性加重，降低肺功能并引起諸多副作用；COPD急性加重主要表現為呼吸道癥狀急性惡化，患者生活質量和肺功能下降以及出現多種并發癥，嚴重者甚至會死亡[5]。因此，最新GOLD指南把急性加重次數作為評估COPD患者預后的重要指標[6]。
　　羅氟司特是一種磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制劑，主要通過減少PDE-4的生成，抑制環磷酸腺苷（cAMP）降解過程，導致cAMP水平增加，從而抑制肥大細胞、單核細胞等炎性因子和介質的釋放，達到抗炎的作用[7]；此外其還能減少多種巨噬細胞趨化因子，包括嗜酸性粒細胞趨化因子2（CCL2）、CCL3、 CCL4和干擾素γ誘導蛋白10（CXCL10）以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）的釋放，抑制中性粒細胞的趨化性與遷移活性，最后促進細胞凋亡[7]。有研究認為，羅氟司特可改善COPD患者的肺功能并減少惡化[8]。但該研究數據基本來自歐美國家，而韓國、中國等亞洲國家COPD患者的臨床癥狀跟西方人群有所不同，其主要癥狀以咳嗽、咳痰為主[9-10]，急性加重風險更高[11]，對服用羅氟司特所產生的不良反應有待考量，因此羅氟司特對亞洲人群的療效與安全性需要進一步探究。為此，本研究采用Meta分析系統評價了羅氟司特對亞洲COPD患者肺功能的影響，以期為臨床合理用藥提供循證參考。
　　1 資料與方法
　　1.1 納入與排除標準
　　1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），患者限定為亞洲人群；語種限定為中文和英文；各組失訪率不超過20%。
　　1.1.2 研究對象 年齡≥40歲；符合COPD的相關診斷標準[第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）≤70%][12]。
　　1.1.3 干預措施 觀察組患者給予羅氟司特或羅氟司特聯合常規治療或安慰劑；對照組患者給予常規治療或安慰劑。
　　1.1.4 結局指標 ①支氣管擴張藥使用前第1秒用力呼氣容積（pre-FEV1）；②支氣管擴張藥使用后第1秒用力呼氣容積（post-FEV1）；③FEV1/FVC；④FVC；⑤支氣管擴張劑藥使用后25%～75%用力肺活量的平均流速（post-FEF25%～75%）；⑥圣喬治呼吸問卷總評分（SGRQ-Total）；⑦圣喬治呼吸癥狀評分（SGRQ-Symptom）；⑧圣喬治活動受限評分（SGRQ-Activity）；⑨圣喬治疾病影響評分（SGRQ- Impact）；⑩不良反應。
　　1.1.5 排除標準 ①觀察組干預措施不是口服羅氟司特500 μg/d；②研究中納入患者為哺乳期婦女或患有哮喘或其他肺部相關疾病如肺癌、活動性肺結核等的文獻；③重復發表的文獻；④不能獲取全文或無法提取有效數據的文獻或綜述。
　　1.2 文獻檢索策略
　　計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普數據庫和萬方數據庫。中文檢索詞為“慢性阻塞性肺疾病”“慢阻肺”“羅氟司特”“磷酸二酯酶4抑制劑”“亞洲”；中文檢索式為“主題詞=羅氟司特 AND慢性阻塞性肺病”。英文檢索詞為“COPD” “Chronic obstructive pulmonary disease” “Roflumilast” “Phosphodiesterase 4 inhibitor” “PDE-4i” “Asia” ；英文檢索式為（"Pulmonary disease，Chronic obstructive"[Mesh]）AND ["roflumilast"Mesh]AND "Asia"。檢索時限均為各數據庫建庫起至2018年10月。
　　1.3 文獻篩選、資料提取及質量評價
　　由兩位評價員獨立按納入與排除標準篩選文獻并交叉核對，如遇爭議則討論解決或交由第三位評價員協助裁定。提取數據包括第一作者、發表年份、國家、患者例數、患者年齡、患者性別、干預措施、療程、結局指標等。采用Cochrane 5.1.0系統評價員手冊提供的偏倚風險評估工具對納入研究進行質量評價，具體包括：隨機序列產生是否恰當；是否使用盲法（包括對研究者和受試者實施盲法、對研究結局的盲法評價）；是否分配隱藏；結局數據是否完整；是否選擇性報告研究結果；是否存在其他偏倚來源[13]。
　　1.4 統計學方法
　　采用Rev Man 5.2軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%置信區間（CI）表示；連續型變量采用均數差（MD）及其95%CI表示。對納入研究的異質性采用Q檢驗和I 2檢驗。若各研究間無統計學異質性（P>0.05，I 2≤50%），則采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析。 P<0.05為差異有統計學意義。采用敏感性分析評價結果的穩定性，采用倒漏斗圖評價發表偏倚。 　　2 結果
　　2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息
　　初檢得到相關文獻586篇，其中中文文獻311篇，英文文獻275篇；經剔重、閱讀文題及摘要，進一步閱讀全文后，最終納入6篇文獻[14-19]，共計1 494例患者，其中觀察組743例，對照組751例。文獻篩選流程見圖1；納入研究基本信息見表1。
　　2.2 納入研究質量評價結果
　　6項研究[14-19]均為RCT；其中英文文獻4篇[14-15，18-19]，中文文獻2篇[16-17]；5項研究[14-15，17-19]提及采用隨機方法分組，但僅4項研究[14-15，18-19]明確提到采用隨機數字表法分組，1項研究[17]未說明具體分組方法；1項研究[16]按照患者接受治療的意愿分組；5項研究[14-15，17-19]采用雙盲法；4項研究[14-15，18-19]對退出原因及失訪情況進行了說明；所有研究均不清楚是否選擇性報告研究結果及是否存在其他偏倚來源，詳見圖2、圖3。
　　2.3 Meta分析結果
　　2.3.1 pre-FEV1 3項研究[14-15，18]報道了pre-FEV1，各研究間無統計學異質性（P=0.68，I 2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者pre-FEV1顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD=75.19，95%CI（53.21，97.17），P<0.000 01]。
　　2.3.2 post-FEV1 5項研究[14-16，18-19]報道了post-FEV1，各研究間有統計學異質性（P=0.02，I 2=64%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者post-FEV1顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD=56.60，95%CI（27.56，85.63），P=0.000 1]。
　　2.3.3 FEV1/FVC 2項研究[16-17]報道了FEV1/FVC。Meta分析結果顯示，兩組患者FEV1/FVC比較，差異無統計學意義[MD=2.43，95%CI（-0.16，5.02），P=0.07]，詳見表2。
　　2.4 敏感性分析
　　以post-FEV1為指標進行敏感性分析，有1項研究[16]未進行隨機分組及實施盲法。剔除此文獻后，Meta分析結果為MD=53.50，95%CI（24.25，82.75），P<0.001，提示結果穩定、可靠。
　　2.5 發表偏倚分析
　　以post-FEV1為指標，繪制倒漏斗圖，詳見圖6。由圖6可知，各研究散點均分布在倒漏斗圖范圍內，但分布不對稱，呈現明顯的向右分布趨勢，提示納入研究存在發表偏倚的可能性較大。
　　3 討論
　　PDE-4是大多數免疫和促炎細胞中的主要同工酶，其對cAMP具有一定特異性，抑制PDE-4活性可增加細胞內cAMP濃度，下調炎癥細胞活性。羅氟司特作為一個新型COPD治療藥物，是唯一獲得美國FDA批準進行口服給藥的選擇性PDE-4抑制劑[20]。羅氟司特在許多亞洲國家并未廣泛用于臨床，而多數關于羅氟司特的研究主要針對歐美人群，種族差異可能導致藥物反應的差異，因此該藥的有效性和安全性可能也有所不同[21] ，故需要更多亞洲人群的用藥數據進行分析論證。
　　本研究納入的COPD患者均來自亞洲國家，具有地區/種族針對性，且多為多中心的RCT，對藥物的安全性也進行了詳細描述。本研究結果顯示，羅氟司特能有效提高患者pre-FEV1、post-FEV1、post-FEF25%～75%、FVC，明顯改善患者呼吸癥狀及生活質量。本研究結果與Chong J等[22]納入歐美患者的Meta分析結果比較后顯示，羅氟司特在顯著提高患者FEV1方面是一致的，且均有顯著性差異，但Chong J在統計結果中未明確說明測量FEV1前是否使用了支氣管擴張藥；在其他肺功能指標上，羅氟司特對患者FVC的提高在歐美患者中改善效果更為顯著；此外，羅氟司特用于不同人群后，Post-FEF25%～75%均有明顯提升，SGRQ- Total均有明顯降低。
　　本研究結果還顯示，羅氟司特雖然能顯著降低亞洲COPD患者呼吸困難癥狀，但卻不能改善患者的FEV1/FVC。安全性方面，羅氟司特可增加腹瀉、呼吸道感染、食欲下降、體質量下降、頭痛、頭暈、胃炎、厭食癥的發生風險。因此，羅氟司特用于亞洲人群時，應密切監測相應不良反應，謹慎用藥。倒漏斗圖結果顯示，本研究存在發表偏倚的可能性較大，這可能與本研究沒有納入未公開發表的灰色文獻有關。
　　羅氟司特引起不良反應較多可能是由于其可同時作用于PDE-4的4個亞型（PDE-4A、PDE-4B、PDE-4C和PDE-4D），但只有抑制PDE-4B時才會產生支氣管擴張以及抗炎的作用，而抑制PDE-4D時會誘導嘔吐，這可能與PDE-4D在腦細胞大量存在有關。有研究表明，羅氟司特和糖皮質激素類藥物以及支氣管擴張藥均可通過不同作用機制減輕氣道炎癥，這些藥物的聯合使用可最大程度地發揮抗炎作用，降低急性加重和急性發作導致的住院率，但在后期卻有進一步增加患者COPD急性加重的風險[23]。
　　本研究局限性：（1）納入研究的樣本量較小，可能存在潛在的發表偏倚；（2）納入研究的病程、吸煙史、干預措施、治療周期、結局指標不盡相同，可能存在選擇偏倚；（3）納入的研究質量高低不一，易引起異質性，從而影響結果的準確性和可靠性。因此，本文所得結論有待大樣本、高質量的RCT進一步證實。
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　　（收稿日期：2018-11-01 修回日期：2019-03-04）
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