清肺化痰法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效的系統評價和Meta分析

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　　摘要 目的：評價清肺化痰法治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期的療效及安全性，為其COPD急性加重期的治療提供依據。方法：計算機檢索美國國立醫學圖書館（PubMed）、EMBase、Cochrane Library、中國期刊網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang）、中國科技期刊全文數據庫（VIP）等文獻數據庫，全面收集2018年6月之前，以清肺化痰方藥單用、或聯合常規西藥治療為觀察組、常規西藥治療為對照組治療COPD急性加重期的臨床隨機對照試驗（RCT）。文獻質量評價采用Cochrane協作網的偏倚風險評價工具進行評價，由兩位評價者獨立評價和資料提取后采用RevMan 5.3軟件對主要結局指標包括臨床總有效率，次要結局指標包括肺功能（FVC、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC）、血氣分析（PaO2、PaCo2）等進行Meta分析。結果：本文究共13篇文獻，共納入990例患者，其中觀察組496例，對照組494例，均有報道結局指標。Meta分析結果提示，清肺化痰法聯合西醫常規治療與單純西醫常規治療比較能顯著提高有效率，肺功能（FVC、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC）、血氣分析（PaO2、PaCo2）等結局指標與對照組比較改善明顯，差異有統計學意義（P<0.000 01）。但是，所納入的研究因觀察期較短，未報告觀察組輔助中藥治療的不良反應。結論：清肺化痰法可以提高COPD急性加重期患者治療的有效率，輔助改善肺功能及血氣分析等指標、提高患者的生命質量，但現有研究質量偏低，多未較好的設盲及實施盲法，也沒有實施隱蔽分組，所以確切的結論仍需開展更高質量的RCT加以驗證。
　　關鍵詞 清肺化痰法;慢性阻塞性肺疾病;急性加重期期;系統評價;Meta分析
　　Abstract Objective：To evaluate the efficacy and safety of the lung-clearing and phlegm-dissolving method in the treatment of acute exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease（COPD），and to provide a basis for the treatment of acute exacerbation of COPD.Methods：Computer retrieval was conducted on the National Library of Medicine（PubMed），EMBase，Cochrane Library，Chinese Journal Network（CNKI），Wanfang database（Wanfang），and the full text database of Chinese sci-tech periodicals（VIP），etc.A comprehensive collection of clinical Randomized Controlled Trials（RCTs），conducted before June 2018，of acute exacerbation of COPD with TCM prescriptions using the lung-clearing and phlegm-dissolving method，used alone or used in combination with conventional Western medicine as the experiment group with conventional Western medicine being the control group，was collected.The literature quality evaluation was performed via the bias risk assessment tool of the Cochrane Collaboration.After the independent evaluation and data extraction of two evaluators，Meta-analysis was performed on the main outcome indicators，including the clinical total efficiency，and the secondary outcome indicators，including pulmonary function（FVC，FEV1，FEV1%，FEV1/FVC）and blood gas analysis（PaO2，PaCo2），etc.via RevMan 5.3 software.Results：In the total of 13 documents and 990 patients，496 cases in the treatment group and 494 in the control group，were included in this study with reported outcome indicators.The results of Meta-analysis showed that the efficacy of the lung-clearing and phlegm-dissolving method combined with conventional treatment of Western medicine was significantly higher than that of conventional Western medicine.The outcome indicators of lung function（FVC，FEV1，FEV1%，FEV1/FVC）and blood gas analysis（PaO2，PaCo2）were significantly improved compared with the control group，and the difference was statistically significant（P<0.000 01）.However，due to the relatively short observation period of the included studies，adverse reactions of the Chinese medicine in the treatment groups were not reported.Conclusion：The lung-clearing and phlegm-dissolving method can improve the efficiency of the treatment of acute exacerbation of COPD，assist in improving the indicators of lung function and blood gas analysis，and better the quality of life of the patients.However，the quality of existing researches is relatively low，and the blinding is unsatisfactory and the blind method is poorly implemented，without covert grouping，so definite conclusions still await future RCTs of higher quality to be tested. 　　Key Words Lung-clearing and phlegm-dissolving; Chronic obstructive pulmonary disease; Acute exacerbation stage; Systematic review; Meta-analysis
　　中圖分類號：R256.1;R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.025
　　2018年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）將慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）定義修改為慢性阻塞性肺疾病是一種常見的，可以預防和治療的疾病，以持續呼吸道癥狀及氣流受限為特征，通常是由于明顯暴露于有毒顆粒或氣體引起的氣道和/或肺泡異常所致[1]。阻塞性肺病負擔研究（BOLD）和其他大型流行病學研究估計2010年COPD患者達3.84億，全球發病率11.7%[2]。隨著發展中國家吸煙人數的增加以及環境污染的加重，發達國家老齡化的加劇，預計COPD的發病率在未來會持續上升[3-4]。COPD患者由于肺功能的下降，使得運動耐力的明顯降低而喪失勞動能力，同時COPD也帶來了顯著的經濟負擔，尤其是COPD急性加重期的門診及住院治療使得醫療花費明顯增加。
　　慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）是指在疾病過程中突然出現咳嗽、咳痰、氣短和喘息癥狀加重，痰量增多，呈膿性或黏液膿性，可伴有發熱等表現而需要額外的治療。急性加重期可能是由于細菌和病毒感染導致氣道炎性反應加重的特征性反應[5]，表現為肺過度充氣和氣體陷閉加重，呼氣流量減少，呼吸困難加重，空氣血流比值進一步降低引起低氧血癥[6]。西醫常規治療方案包括氧療、呼吸支持技術、抗生素、糖皮質激素、支氣管擴張劑以及黏液調節劑等。雖然西醫治療可以有效的緩解急性加重患者的癥狀，但是上述藥物價格較為昂貴，而且由于患者多次反復住院治療對抗生素的敏感性下降，就需要一種方式既可以對急性加重期有治療作用，又可以減少急性加重次數。
　　COPD根據其咳、痰、喘的主要臨床表現，中醫將其歸屬于“肺脹病”的范疇。由于COPD急性加重期多是由于細菌、病毒感染所致，臨床中常常呈現出發熱、咳吐黃痰以及舌苔黃膩、脈滑數等痰熱證表現，因此確立清肺化痰法[7]。本文所納入的文獻清肺化痰發使用的方劑為清金化痰湯，主要組成藥物為：黃芩、梔子、桔梗、貝母、橘紅、茯苓、桑白皮、知母、瓜蔞仁、甘草。越來越多的隨機對照臨床試驗（RCT）表明，清肺化痰中藥輔助西醫常規治療較單純的西醫治療可以明顯緩解COPD急性加重期的癥狀、提高近期和遠期療效、減輕西藥不良反應以及提高患者生命質量[7]。但是目前尚沒有設計較好的臨床大樣本、多中心的研究，因此缺乏一定的說服力。本研究旨在通過收集有關文獻，采用系統評價的方法，對清肺化痰方藥治療COPD急性加重期的療效和安全性進行系統評價，為清肺化痰法治療COPD急性加重期提供循證醫學證據。
　　1 資料與方法
　　1.1 文獻檢索
　　1.1.1 數據庫 計算機檢索美國國立醫學圖書館（PubMed）、EMBase、Cochrane Library、中國期刊網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang）、中國科技期刊全文數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）等文獻數據庫。
　　1.1.2 檢索式 中文文獻檢索采用“慢性阻塞性肺疾病”“清肺化痰”作為主題詞進行檢索;英文文獻檢索先采用“chronic obstructive pulmonary disease”“clearing lung and eliminating phlegm”or“Qingfei Huatan”進行自由詞的檢索，然后再用主題詞和自由詞聯合的方式進行檢索，并根據具體數據庫進行調整。
　　1.1.3 文獻篩選方法 由2名評價者將檢索所得文獻導入noteexpress文獻管理軟件中，首先刪除重復文件;然后通過閱讀標題、摘要和閱讀全文，剔除不符合納入標準的文獻。入選文獻由兩名評價者獨立完成并交叉核對最終結果，有分歧時通過討論或由高年資臨床工作者決定其是否納入。
　　1.2 納入標準
　　1.2.1 研究類型 納入所有經清肺化痰法治療的COPD急性加重期的隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法和分配隱藏。文種限定為中英文。
　　1.2.2 研究對象 經GOLD指南診斷標準診斷符合COPD，分期屬于急性加重期，并除外合并有嚴重并發癥的患者。種族、性別、年齡不限;肝功能、腎功能、心電圖等輔助檢查未見明顯異常。
　　1.2.3 干預措施 觀察組以清肺化痰法擬定的中草藥方劑配合西醫常規治療，對照組采用西醫常規治療。（2組西醫常規治療方案相同）
　　1.2.4 納入的結局指標 主要結局指標包括臨床總有效率，次要結局指標包括肺功能（FVC、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC）、血氣分析（PaO2、PaCO2）。
　　1.2.5 質量評價標準 納入研究的文獻質量評價采用Cochrane協作網的偏倚風險評價工具進行評價：1）隨機方法運用是否正確;2）是否進行隱藏分組;3）是否實施盲法;4）是否有完整的數據;5）是否存在選擇性報道;6）是否存在其他偏倚。
　　1.3 排除標準 1）非臨床隨機對照試驗，如綜述、動物實驗;2）研究對象基本資料不一致，無可比性;3）觀察組采用除干預措施以外的其他治療方法，如針灸、穴位貼敷等;4）結局指標不符合納入要求;5）重復發表的文獻，選取風險最低的一篇;6）數據及評價指標不完整的文獻。
　　1.4 診斷標準 西醫診斷標準參考GOLD指南[3]，中醫診斷標準中醫內科學（第9版，吳勉華/王新月，中國中醫藥出版社） 　　1.5 資料提取 提取資料項目包括：1）一般資料：文章標題、作者、發表日期、發表期刊;2）研究特征：研究對象的基本資料、隨機分配的病例數、研究方法學質量信息、干預和對照措施的方法、療程、療效測量指標的變化、治療有效率;3）結局指標。偏倚結果劃分為低風險、高風險和不清楚。
　　1.6 統計分析 采用Meta分析常用軟件ReviewManager5.3和stata14.0對篩選的文獻進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR），計量資料采用標準化均數差（SMD）對結局指標統計分析，兩者都給出95%置信區間。研究結果異質性檢驗采用卡方檢驗，若I2≤50%和P≥0.05，就認為異質性檢驗無統計學意義，采用固定效應模型分析;若I2>50%和P<0.05，則認為異質性檢驗有統計學意義，就采用隨機效應模型進行合并分析。為確保數據錄入及分析的準確性，有兩人同時進行，結果有差異時有第三者進行復核。
　　2 結果
　　2.1 文獻篩選結果 通過全面檢索美國國立醫學圖書館（PubMed）、EMBase、Cochrane Library、中國期刊網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang）、中國科技期刊全文數據庫（VIP）等文獻數據庫，共獲得文獻548篇，其中重復文獻153篇，通過閱讀標題及摘要排除不符合納入標準文獻343篇，通過閱讀全文排除36篇文獻，剩余13篇文獻[8-20]納入Meta分析。見表1、圖1。
　　2.2 納入的研究以及偏倚風險評估 共納入13項[8-20]隨機對照試驗研究，研究分組均使用使用正確的隨機方法，如隨機數字發生器、隨機數字表以及抽簽法。其中2項[9，18]研究使用了盲法，但和剩余研究一樣均未描述是否使用隱蔽分組;有1項研究[18]出現脫落病例，采用數據集分析以及意向性分析處理。余研究未報告不完整數據以及數據缺失，對照組及觀察組的干預方法及相對應的結局指標也均有詳細描述。見圖2。
　　2.3 結局指標分析
　　2.3.1 主要結局指標——有效率 本文所納入的研究共13篇文獻[8-20]，共納入990例患者，其中觀察組496例，對照組494例，均有報道結局指標，13項研究經異質性檢驗差異有統計學意義（P=0.03，I2=48%），故采用隨機效應模型分析;Meta分析結果提示，清肺化痰法聯合西醫常規治療與單純西醫常規治療比較能顯著提高有效率，差異有統計學意義[RR=1.24，（95%CI 1.17，1.31），P<0.000 01]。見圖3。對納入的13項研究采用Egger檢驗對進行偏倚分析結果為P=0.32，表明存在發表偏倚可能性較小。
　　2.3.2 次要結局指標——FVC 本文所納入的文獻中以FVC作為結局指標之一的文獻共5篇[9，11-12，18，20]，總計患者436例，觀察組220例，對照組216例，并以三線表形式展示了2組治療后FVC的比較結果。對研究結果進行異質性檢驗，結果I2=0%，P=0.78，選用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示權重均數差（WMD）合并值為0.11，常規治療加清肺化痰中藥與常規治療比較可以改善FVC，2組比較差異有統計學意義[95%CI（0.01，0.21），P=0.04]。見圖4。
　　2.3.3 次要結局指標——FEV1 本文所納入的文獻中以FEV1作為結局指標之一的文獻共4篇[9，12，18，20]，總計患者376例，觀察組190例，對照組186例，并以三線表形式展示了2組治療后FEV1的比較結果。對研究結果進行異質性檢驗，結果I2=67%，P=0.03，選用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示權重均數差（WMD）合并值為0.28，常規治療加清肺化痰中藥與常規治療比較可以改善FEV1，2組比較差異有統計學意義[95%CI（0.18，0.39），P<0.000 1]。見圖5。
　　2.3.4 次要結局指標——FEV1（%） 本文所納入的文獻中以FEV1（%）作為結局指標之一的文獻共10篇[8，9，11-16，19-20]，總計患者712例，觀察組357例，對照組355例，并以三線表形式展示了2組治療后FEV1（%）的比較結果。對研究結果進行異質性檢驗，結果I2=78%，P<0.000 01，選用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示權重均數差（WMD）合并值為2.39，常規治療加清肺化痰中藥與常規治療比較可以改善FEV1（%），2組比較差異有統計學意義[95%CI（1.60，3.17），P<0.000 1]。見圖6。
　　2.3.5 次要結局指標——FEV1/FVC 本文所納入的文獻中以FEV1/FVC作為結局指標之一的文獻共7篇[8，11，13-15，18-19]，總計患者524例，觀察組265例，對照組259例，并以三線表形式展示了2組治療后FEV1/FVC的比較結果。對研究結果進行異質性檢驗，結果I2=97%，P<0.000 01，選用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示權重均數差（WMD）合并值為4.52，常規治療加清肺化痰中藥與常規治療比較可以改善FEV1/FVC，2組比較差異有統計學意義[95%CI（3.75，5.29），P<0.000 01]。見圖7。
　　2.3.6 次要結局指標——PaO2 本文所納入的文獻中以PaO2作為結局指標之一的文獻共11篇[9-12，14-20]，總計患者858例，觀察組429例，對照組429例，并以三線表形式展示了2組治療后PaO2的比較結果。對研究結果進行異質性檢驗，結果I2=89%，P<0.000 01，選用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示權重均數差（WMD）合并值為3.89，常規治療加清肺化痰中藥與常規治療比較可以改善PaO2，2組比較差異有統計學意義[95%CI（3.11，4.67），P=<0.000 01]。見圖8。 　　2.3.7 次要結局指標——PaCO2 本文所納入的文獻中以PaCO2作為結局指標之一的文獻共9篇[9-11，14-17，19-20]，總計患者624例，觀察組310例，對照組314例，并以三線表形式展示了2組治療后PaCO2的比較結果。對研究結果進行異質性檢驗，結果I2=86%，P<0.000 01，選用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示權重均數差（WMD）合并值為-5.42，常規治療加清肺化痰中藥與常規治療比較可以改善PaCO2，2組比較差異有統計學意義[95%CI（-6.14，-4.71），P<0.000 01]。見圖9。
　　3 討論
　　COPD是以呼吸道慢性炎性反應以及氣流受限導致持續咳嗽、咳痰、氣短呼吸道癥狀為主要表現，以肺功能下降為主要診斷標準，而且每一次急性加重均會導致肺功能的惡化。因此，中西醫均以減少COPD急性發作次數、保持肺功能穩定為主要治療目標。部分地區也將COPD納入慢性病醫保范疇，隨著國家對中醫藥事業的大力支持，廣大患者對中醫療效的認可，越來越多的患者愿意用中藥預防慢性疾病的急性加重。
　　通過對篩選的13篇文獻進行系統評價及Meta分析可以看出清肺化痰法聯合西醫常規治療與單純西醫治療比較可以明顯提高有效率，改善肺功能、血氣分析等指標從而改善呼吸道癥狀、提高生命質量。但是在研究過程中，作者未描述所納入患者病情的輕重程度、GOLD分級以及原始的基線數據，因而未能真正體現中醫藥的療效。其次，在研究方法學方面還存在許多缺陷因而沒有高質量的RCT研究可供納入，如未采用安慰劑設盲及實施盲法、未采用隱蔽分組等，因而本次研究所納入的文獻均為中文文獻。最后，因為原始研究中只納入痰熱證患者，尚有許多非痰熱證患者被排除，而且樣本量較少、未進行多個研究中心合作而造成研究結果不具普遍性。
　　COPD以“咳、痰、喘”為主要臨床表現并貫穿疾病的始終，屬于中醫肺系疾病范疇。在中醫基礎理論中，肺以喜燥惡濕為主要生理特點，燥為陽邪，外邪襲肺易從陽化熱，因此在肺臟疾病中以熱證多見。在呼吸科臨床實踐過程中也證實，無論是門診患者還是住院患者，也無論是任何肺系疾病，痰熱證明顯多于其他證候。范榮偉、曲大純等[13，15]認為在AECOPD病程中，氣道炎性反應加重導致痰量較前明顯增多，而且多以黃痰為主，中醫辨證多歸屬于痰熱壅肺證。現代藥理學也證實清熱化痰方藥具有較好清熱化痰作用，如浙貝母、枇杷葉、桑白皮、魚腥草等藥物具有抑制炎性反應細胞和炎性遞質釋放，減輕肺部及全身的炎性反應從而減少呼吸道黏液分泌，促進痰液排出的作用。氣道的痰液引流通暢，可以促進肺臟通氣功能的恢復，所以更多的關于AECOPD的研究選擇FEV1（%）作為結局指標之一。肺臟通氣功能改善，氣道通暢，則有更多的氣體進入肺部參與氣體交換，從而提高氧分壓、降低二氧化碳分壓。因此，清肺化痰中藥輔助治療AECOPD不僅能夠提高有效率、縮短住院時間、改善肺功能、血氣分析等指標，還能抑制呼吸道炎性反應而減少急性加重的次數、改善生命質量、提高遠期療效。
　　上述研究雖然可以得到一定的結果，但是仍然存在許多問題，如：1）隨機方法使用不恰當，大部分的文獻并未仔細的描述是如何做的隨機或隨機方法使用錯誤;2）未進行安慰劑對照實施盲法，也未進行隱蔽分組，使得研究結果可能存在一定偏倚，從而得出不恰當的甚至是錯誤的結論;3）未描述是否根據患者的基線特征進行分層隨機，每組患者之間可能存在不均衡的現象而導致療效評估存在偏倚風險;4）未描述脫落病例、脫落原因及其處理方法;5）未描述重要的不良反應，如是否存在藥物過敏、肝腎損害等。
　　綜上所述，清肺化痰方藥對于治療和預防AECOPD有一定療效，但仍待進一步研究證實。
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　?。?018-08-16收稿 責任編輯：王明）
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