補腎活血類中藥復方制劑治療絕經后骨質疏松癥有效性和安全性的Meta分析

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　　摘 要 目的：系統評價補腎活血類中藥復方制劑治療絕經后骨質疏松癥的有效性與安全性，為臨床合理用藥提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普數據庫和萬方數據庫，收集補腎活血類中藥復方制劑（試驗組）對比鈣劑或非鈣劑（對照組）治療絕經后骨質疏松癥的隨機對照試驗（RCT）。篩選文獻、提取資料并采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0提供的偏倚風險評價工具和Jadad量表評價文獻質量后，采用Stata 12.0軟件進行Meta分析，采用TSA 0.9軟件進行試驗序貫分析。結果：共納入18項RCT，共計1 408例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率[RR=1.35，95%CI（1.17，1.54），P<0.000 1]、骨密度 [SMD=0.24，95%CI（0.16，0.32），P<0.000 1]均顯著高于對照組，血鈣水平[SMD=-0.05，95%CI（-0.09，0.00），P=0.033]顯著低于對照組。兩組患者尿肌酐[SMD=-1.60，95%CI（-5.94，2.74），P=0.470]、尿鈣/尿肌酐比值[SMD=-0.05，95%CI（-0.14，0.04），P=0.295]、尿羥脯氨酸/尿肌酐比值[SMD=-0.16，95%CI（-1.04，0.72），P=0.726]、丙氨酸轉氨酶[SMD=0.51，95%CI（-3.26，4.28），P=0.790]、天冬氨酸轉氨酶[SMD=0.23，95%CI（-5.22，4.77），P=0.929]、堿性磷酸酶[SMD=-0.22，95%CI（-0.68，0.25），P=0.361]、血磷[SMD=-0.02，95%CI（-0.11，0.07），P=0.639]、尿素氮[SMD=-0.19，95%CI（-0.70，0.31），P=0.453]、雌二醇[SMD=0.62，95%CI（-0.28，1.52），P=0.177]、白細胞介素6[SMD=-1.78，95%CI（-4.86，1.30），P=0.258]、視覺模擬評分[SMD=0.55，95%CI（-1.03，2.13），P=0.496]比較，差異均無統計學意義。兩組患者均未見嚴重不良反應發生。序貫分析結果顯示，補腎活血類中藥復方制劑治療絕經后骨質疏松癥總有效率證據確切。結論：補腎活血類中藥復方制劑治療絕經后骨質疏松癥的療效顯著，可改善患者血鈣和骨密度，且安全性較好。
　　關鍵詞 絕經后骨質疏松癥；補腎活血類中藥復方制劑；療效；安全性；Meta分析；序貫分析
　　Meta-analysis of Efficacy and Safety of TCM Compound Preparation for Tonifying Kidney and Activating Blood Circulation in the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis
　　ZHAO Siyi1，HUANG Fan1，FENG Zitong1，FANG Wanyi1，SUN Weipeng2，CHEN Guizhen3，XU Yunxiang1（1. Acupuncture and Rehabilitation Clinical Medical College， Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China； 2. The First Clinical College， Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China； 3. Dept. of Rehabilitation， Bao’an TCM Hospital of Guangzhou University of TCM， Guangdong Shenzhen 518133， China）
　　ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of TCM compound preparation for tonifying kidney and activating blood circulation， and to provide evidence-based reference for rational drug use in the clinic. METHODS： By retrieving Cochrane library， PubMed， Embase， CBM， CNKI， VIP and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about TCM compound preparation for tonifying kidney and activating blood circulation （trial group） versus calcium or non-calcium agents （control group） in the treatment of postmenopausal osteoporosis were included. After literature screening， data extraction and quality evaluation with bias risk evaluation tool and Jadad scale of Cochrane system evaluator manual 5.1.0， Meta-analysis was conducted by using Stata 12.0 software， and trial sequential analysis （TSA） was conducted by using TSA 0.9 software. RESULTS： Totally 18 RCTs were included， involving 1 408 patients. The results of Meta-analysis showed that total response rate [RR=1.35，95%CI（1.17，1.54），P<0.000 1] and bone density[SMD=0.24，95%CI（0.16，0.32），P<0.000 1] of trial group were significantly higher than those of control group； blood calcium [SMD=-0.05，95%CI（-0.09，0.00）， P=0.033] of trial group was significantly lower than that of control group. There was no statistical significance in the levels of urine creatinine [SMD=-1.60，95%CI（-5.94，2.74），P=0.470]， urinary calcium/urine creatinine ratio [SMD=-0.05，95%CI（-0.14，0.04），P=0.295]， urinary hydroxyproline/urine creatinine ratio [SMD=-0.16，95%CI（-1.04，0.72），P=0.726]， ALT [SMD=0.51，95%CI（-3.26，4.28），P=0.790]， AST [SMD=0.23，95%CI（-5.22，4.77），P=0.929]， serum alkaline phosphatase [SMD=-0.22，95%CI（-0.68，0.25），P=0.361]， serum phosphate [SMD=-0.02，95%CI（-0.11，0.07），P=0.639]， urea nitrogen [SMD=-0.19，95%CI（-0.70，0.31），P=0.453]， estradiol [SMD=0.62，95%CI（-0.28，1.52），P=0.177]， IL-6 [SMD=-1.78，95%CI（-4.86，1.30），P=0.258] or VAS [SMD=0.55，95%CI（-1.03，2.13），P=0.496] between 2 groups. No server ADR was found in 2 groups. TSA showed that there were extract evidences for total response rate of TCM compound preparation in the treatment postmenopausal osteoporosis. CONCLUSIONS： TCM compound preparation for tonifying kidney and activating blood circulation shows significant therapeutic efficacy for postmenopausal osteoporosis， and can improve serum calcium and bone density with good safety. 　　KEYWORDS Postmenopausal osteoporosis； TCM compound preparation for tonifying kidney and activating blood circulation； Therapeutic efficacy； Safety； Meta-analysis； Trial sequential analysis
　　絕經后骨質疏松癥是以骨量減少、骨組織顯微結構破壞，導致骨脆性與骨折風險增加為特征的全身代謝性骨病[1]。流行病學調查顯示，50歲以上人群以椎體和股骨頸骨密度（BMD）值為基礎的骨質疏松癥總患病率女性為20.7%，而60歲以上骨質疏松癥人群中以女性更多，嚴重影響了中老年婦女的生活質量[2-3]。目前西醫常用鈣劑和維生素D作為日常基本補充藥劑，并同時搭配促骨形成藥或抗骨吸收藥，但副作用明顯（如維生素D大劑量攝入可能會增加腎結石和心血管疾病的發生風險）[4]；若長期大量使用外源性雌激素，尤其是絕經后長期使用，又可能會增加乳腺癌或子宮內膜癌的發生風險[5]。絕經后骨質疏松癥在中醫屬“骨萎”“骨痹”范疇[6]，骨骼方面的疾病與腎氣充盈與否密不可分，絕經后骨質疏松癥的發生亦與腎虛有關，腎中精氣分先天和后天，而脾所化生來源于水谷精氣的后天之精，因此脾功能的強弱可影響骨骼[7-8]。此外，由于女性在更年期或絕經后情緒易于憂郁不暢，若疏解不當則易導致肝氣郁滯而發生氣郁血瘀[9]，故中醫治療骨質疏松癥常以補腎為主、活血化瘀為輔[10]。近年來，雖然補腎活血類中藥復方制劑治療該病的研究較多，但結論尚存在爭議。因此，本研究采用Meta分析系統評價了補腎活血類中藥復方制劑治療絕經后骨質疏松癥的有效性和安全性，以期為臨床合理用藥提供循證參考。
　　1 資料與方法
　　1.1 納入與排除標準
　　1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）。語種限定為中文和英文。
　　1.1.2 研究對象 絕經后骨質疏松癥患者，診斷標準均符合《原發性骨質疏松癥診療指南（2017）》[11]。
　　1.1.3 干預措施 試驗組患者給予補腎活血類中藥復方制劑，如補腎活血方、強骨康疏方劑、骨松安膠囊、蠲僂丸、抗骨松膠囊等；對照組患者給予鈣劑，如鈣爾奇D、活性鈣片、葡萄糖酸鈣、復方氨基酸螯合鈣膠囊，或給予非鈣劑，如阿侖膦酸鈉片、仙靈骨葆膠囊、鮭魚降鈣素等。所用藥物成分、用藥方法、用藥時間均不限。
　　1.1.4 結局指標 ①總有效率；②尿肌酐（Cr）；③尿鈣/Cr比值（Ca/Cr）；④尿羥脯氨酸/Cr比值（Hop/Cr）；⑤丙氨酸轉氨酶（ALT）；⑥天冬氨酸轉氨酶（AST）；⑦堿性磷酸酶（ALP）；⑧血鈣；⑨血磷；⑩ BMD；11尿素氮（BUN）；12雌二醇（E2）；13白細胞介素6（IL-6）；14視覺模擬評分（VAS）評分；15不良反應。療效判定標準按《中藥新藥臨床研究指導原則》分為——①顯效：腰痛癥狀消失，BMD增加；②有效：腰痛癥狀緩解明顯，BMD增加不明顯；③無效：腰痛癥狀及BMD均無改善；總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%[12]。
　　1.1.5 排除標準 ①采用其他診斷標準或無本研究相關結局指標的文獻；②重復發表或數據無法提取合并的文獻；③機制研究、個案、經驗報告、綜述及動物實驗研究。
　　1.2 文獻檢索策略
　　計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普數據庫和萬方數據庫。中文檢索詞為“絕經后骨質疏松癥”“補腎活血”“補腎化瘀”“隨機對照試驗”；英文檢索詞為“Postmenopausal osteoporosis”“Bushen huoxue”“Bushen huayu”“Random controlled trials”。檢索時限均為各數據庫建庫起至2018年8月。檢索文獻若出現“補腎”“健脾”“活血”主題詞，也一并納入。采用主題詞與自由詞相結合的檢索方式，檢索策略經過多次預檢索后確定，輔以灰色文獻檢索（即與本領域專家以及通信作者聯系獲得上述檢索未能獲取的重要信息）；同時手工檢索相關核心期刊和圖書館相關書籍，追溯納入研究的參考文獻。
　　1.3 文獻篩選、資料提取及質量評價
　　由兩位研究者獨立根據納入與排除標準篩選文獻并交叉核對，如遇分歧由第三位研究者參與討論并協商裁定。提取資料包括第一作者、發表年份、患者例數、患者年齡、干預措施、結局指標等。按Cochrane系統評價員手冊5.1.0提供的偏倚風險評估工具對納入研究進行質量評價，具體包括：隨機方法是否正確；是否分配隱藏；是否采用盲法；是否選擇性報告研究結果；結果數據是否完整；是否采用意向治療（ITT）分析；是否存在其他偏倚來源[13]。按Jadad量表對納入文獻進行方法學質量評價，具體包括：隨機序列的產生（恰當2分，不清楚1分，不恰當0分）、盲法（恰當2分，不清楚1分，不恰當0分）、撤出與失訪（描述1分，未描述0分）[14]。
　　1.4 統計學方法
　　采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%置信區間（CI）表示，連續性變量采用標準化均數差（SMD）及其95%CI表示。若各研究間無統計學異質性（P≥0.10，I 2≤50%），則采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析。若存在明顯統計學異質性時，則僅采用描述性分析，并慎重解釋研究結果，對結果的穩定性進行分析。采用剪補法、Egger’s檢驗和倒漏斗圖進行發表偏倚分析。采用TSA 0.9軟件進行試驗序貫分析（TSA）[15]。P<0.05為差異有統計學意義。
　　2 結果
　　2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息 　　初檢得到相關文獻216篇，剔除重復發表文獻后，經閱讀題目和摘要和進一步閱讀全文，最終納入18篇文獻[16-33]，共計1 408例患者，其中試驗組708例，對照組700例。文獻篩選流程見圖1；納入研究基本信息見表1。
　　2.2 納入研究質量評價結果
　　18項研究[16-33]均為RCT；6項研究[18，21，23，28，30-31]描述了采用隨機分組方法，2項研究[20，22]按就診次序隨機分組；所有研究均未說明是否采用分配隱藏；1項研究[22]實施了雙盲法；2項研究[23，27]描述了退出和失訪情況；所有研究均不清楚是否有選擇性報告結果及是否存在其他偏倚來源。
　　2.3 Meta分析結果
　　2.3.1 總有效率 13項研究[16-17，19-20，24-30，32-33]報道了總有效率，各研究間有統計學異質性（P<0.000 1，I 2=72.5%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.35，95%CI（1.17，1.54），P<0.000 1]。
　　根據對照組干預方式、療程的不同進行亞組分析，詳見表2。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組中使用鈣劑[RR=1.29，95%CI（1.18，1.41），P=0.000 1]或療程6個月[RR=1.29，95%CI（1.18，1.41），P=0.000 1]的患者，差異均有統計學意義；與對照組中使用非鈣劑[RR=1.07，95%CI（0.95，1.21），P=0.252]、療程3個月[RR=2.16，95%CI（0.69，6.75），P=0.186]的患者比較，差異則無統計學意義。
　　2.3.2 Cr 2項研究[17，23]報道了Cr。Meta分析結果顯示，兩組患者Cr比較差異無統計學意義[SMD=-1.60，95%CI（-5.94，2.74），P=0.470]，詳見表3。
　　2.3.10 BMD 16項研究[16-20，22-24，26-33]報道了BMD，各研究間無統計學異質性（P=0.018，I 2=37.9%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者BMD顯著高于對照組，差異有統計學意義[SMD=0.24，95%CI（0.16，0.32），P<0.000 1]。
　　將兩組按不同測量部位BMD進行亞組分析，詳見表4。Meta分析結果顯示，試驗組患者Wards三角[SMD=1.10，95%CI（0.46，1.75），P=0.000 1]、橈骨遠端[SMD=0.04，95%CI（0.02，0.05），P=0.000 1]、L2-4[SMD=0.19，95%CI（0.06，0.33），P=0.005]的BMD均顯著高于對照組，差異均有統計學意義；兩組患者股骨頸的BMD比較差異無統計學意義[SMD=0.26（-0.05，0.56），P=0.057]。
　　2.3.15 不良反應 3項研究[23-24，30]僅對不良反應發生情況進行描述性分析，兩組患者均未見嚴重不良反應發生；1項研究[20]報道了試驗組有6例患者出現口腔潰瘍、便秘等癥狀以及解決方法。
　　2.4 敏感性分析
　　以總有效率為指標進行敏感性分析，剔除劉瑩等[19]和王彬等[20]的研究后，各研究間無統計學異質性（P=0.175，I 2=28.3%），采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.24，95%CI（1.15，1.33），P<0.000 1]，提示結果穩定、可靠。以血鈣為指標進行敏感性分析，剔除黃永明等[24]的研究后，各研究間無統計學異質性（P=0.539，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者血鈣水平顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=-0.05，95%CI（-0.09， 0.00），P=0.033]，提示結果穩定、可靠。
　　2.5 發表偏倚分析
　　以總有效率為指標進行發表偏倚分析，經Egger’s檢驗顯示，P<0.000 1；繪制剪補后附加輪廓線倒漏斗圖，詳見圖8。由圖8可知，倒漏斗圖不對稱，有8個缺失的數據分布在無統計學意義區域，表明倒漏斗圖不對稱可能因存在發表偏倚導致；有2個缺失的數據分布在有統計學意義區域，表明倒漏斗圖不對稱可能由其他原因導致。采用剪補法后，結果未發生逆轉，提示結果穩定、可靠。
　　2.6 TSA分析
　　以總有效率為指標進行TSA分析，設定Ⅰ類錯誤概率為α=0.01，Ⅱ類錯誤概率為β=0.1，以樣本量為期望信息值（RIS），根據Meta分析的結果設置RR減少率為-35.0%、對照組陽性事件發生率為61.5%，進行序貫分析，詳見圖9。由圖9可知，累計的Z值（曲線A）在納入第4項研究[26]后即穿過了傳統界值（直線B），納入第6個研究[28]后即穿過了TSA界值（曲線C），雖RIS未達到1 170，但不需更多的試驗證明，即可提前得到肯定的結論，表明在RR=1.35效應下補腎活血類中藥復方制劑提高絕經后骨質疏松癥總有效率的證據確切。
　　3 討論
　　《黃帝內經·上古天真論》云：“七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”[34]。在中醫學中，女子在到達一定年齡之后“天癸竭”，即開始絕經，在此之后腎精開始匱竭。腎為先天之本，腎精不能充盈則腎氣虧虛，氣虛則不能有效推動血液的正常運行，機體無力運血而致瘀，表現為“不通則痛”，可表現為關節疼痛，甚至痛如針刺、固定不移，舌暗紅有瘀斑，脈細澀等，常伴有腰膝酸軟、發冷等腎虛病癥。因此，腎虛血瘀是絕經后骨質疏松癥的病理因素之一，而補腎活血法制裁是臨床常用醫則[35]。 　　本研究系統評價了補腎活血類中藥復方制劑對比鈣劑或非鈣劑治療絕經后骨質疏松癥的療效和安全性。結果顯示，試驗組患者總有效率、BMD均顯著高于對照組，血鈣水平顯著低于對照組，差異均有統計學意義。兩組患者Cr、Ca/Cr、Hop/Cr、ALT、AST、ALP、血磷、BUN、E2、IL-6、VAS評分比較，差異均無統計學意義。安全性方面，有4項研究報道了不良反應，但均未報道兩組患者的不良反應發生率。
　　本研究局限性：（1）納入研究的樣本量較小，可能存在一定的發表偏倚；（2）納入研究的質量偏低，部分研究未描述隨機的分組方法及盲法，且均未說明隨機方案的隱藏，可能存在選擇性偏倚；（3）結局數據不完整，大部分研究均無隨訪和失訪等相關記錄，也未進行ITT分析。故本文所得結論有待更多大樣本、高質量RCT進一步驗證。
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