健脾益氣清熱活血法聯合不同免疫抑制劑治療IMN臨床療效及安全性評估

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　　[摘要] 目的 觀察中藥健脾益氣清熱活血法分別聯合環磷酰胺（cyclophos-phamide，CTX）及環孢素A治療特發性膜性腎病（idiopathic membranous nepropathy，IMN）的療效及安全性。 方法 選取我院及合作單位腎內科2015年7月～2017年7月符合入選標準的IMN患者80例，平均分為4組，A1組為中藥聯合環磷酰胺組、A2組為環磷酰胺組、B1組為中藥聯合環孢素A組、B2組為環孢素A組。觀察A1、A2兩組及B1、B2兩組患者治療前后的血清白蛋白、24 h尿蛋白定量、血肌酐等療效性指標以及肝功能、血常規等安全性指標。 結果 治療3個月后，A1組在24 h尿蛋白、血清白蛋白、總膽固醇水平改善情況較治療前及A2組明顯（P<0.05）;治療6個月后，A1組24 h尿蛋白定量、總膽固醇較治療前明顯下降（P<0.01），血清白蛋白水平高于治療前（P<0.01），較A2組相關指標改善更為顯著（P<0.05），A1組6個月總有效率高于A2組（P<0.05）;治療3個月后，B1組在24 h尿蛋白定量、總膽固醇、血清白蛋白改善情況較治療前及B2組明顯（P<0.05）;治療6個月后，B1組上述指標改善情況顯著高于B2（P<0.01），B1組6個月總有效率高于B2組（P<0.05）。 結論 中藥健脾益氣清熱活血法聯合免疫抑制劑臨床療效優于單純使用免疫抑制劑，且安全性良好。
　　[關鍵詞] 健脾益氣清熱活血法;特發性膜性腎病;免疫抑制劑;安全性
　　[中圖分類號] R277.5          [文獻標識碼] B          [文章編號] 1673-9701（2019）09-0124-04
　　[Abstract] Objective To observe the efficacy and safety of traditional Chinese medicine Jianpi Yiqi Qingre Huoxue decoction combined with cyclophosphine-phamide（CTX） or cyclosporine A in the treatment of idiopathic membranous nephropathy（IMN）. Methods 80 patients with IMN who met the inclusion criteria from July 2015 to July 2017 in the Department of Nephrology in our hospital and partner unit were enrolled. The patients were divided into 4 groups. The A1 group was Chinese medicine combined with cyclophosphamide group and the A2 group was cyclophosphamide group. B1 group was Chinese medicine combined with cyclosporine A group， and B2 group was cyclosporine A group. The serum albumin， 24h urine protein quantitation， serum creatinine and other therapeutic indicators， as well as liver function， blood routine， CRP， endogenous creatinine clearance and other safety indicators were observed before and after treatment in the group A1， A2， B1 and B2. Results After 3 months of treatment， the improvement of urine protein， serum albumin and total cholesterol in the A1 group was significantly higher than that in the A2 group and that before treatment（P<0.05）. After 6 months of treatment， the 24 hour urine protein quantitation and the total cholesterol in the A1 group was significantly lower than that before treatment （P<0.01）， and the serum albumin level was higher than that before treatment （P<0.01）， which was more significant than that of the A2 group （P<0.05）. The 6 months total efficiency in the A1 group was higher than that of A2 group（P<0.05）. After 3 months of treatment， the improvement of 24h urine protein， total cholesterol and serum albumin in B1 group was significantly higher than that before treatment and B2 group （P<0.05）. And after 6 months of treatment， the improvement of the above indicators in the B1 group was significantly higher than that in the B2 group（P<0.01）， and the total effective rate in the 6 months in the B1 group was higher than that in the B2 group（P<0.05）. Conclusion The clinical efficacy of traditional Chinese medicine Jianpi Yiqi Qingre Huoxue decoction ccombined with immunosuppressive agent is better than that of immunosuppressive agent alone， and the safety is good. 　　[Key words] Jianpi Yiqi Qingre Huoxue method; Idiopathic membranous nephropathy; Immunosuppressive agent; Safety
　　膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN） 是以腎小球基底膜上皮細胞下免疫復合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特征的一組疾病。其中IMN約占MN的70%[1]，是成人腎病綜合征的主要病理類型[2-3]。約31.7%IMN患者通過保守治療后2年內自發緩解[4]，30%～40%患者腎功能進行性減退，最終發展為終末期腎臟?。╡nd-stage renal disease，ESRD）。KDIGO指南[5]明確提出不推薦IMN患者單一使用糖皮質激素，所以目前IMN的治療以激素聯合烷化劑、激素聯合鈣調磷酸酶抑制劑、雷公藤等為主導，免疫抑制治療大大提高了臨床緩解率，但隨之而來的骨髓抑制、肝功能異常、性腺抑制以及惡性腫瘤[6-7]等不良反應成為臨床治療的難題。陳以平教授認為脾腎氣虛是膜性腎病發病的基本病機，脈絡瘀滯、濕熱內蘊是膜性腎病反復發作、纏綿難愈的病理基礎[8]，在此基礎上我院創立了健脾益氣清熱活血法治療IMN，療效確切，現報道如下。
　　1 資料與方法
　　1.1 一般資料
　　選取2015年7月～2017年7月于嘉興市中醫院及上海曙光醫院腎病科住院的患者，臨床表現為腎病綜合征，病理類型為IMN，符合《腎臟病學》中的診斷標準[9]，本研究項目經醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書?；颊卟±碓\斷為Ⅰ～Ⅲ膜性腎病，24 h尿蛋白定量>3.5 g，臨床腎病綜合征癥狀明顯;血肌酐< 221 μmol/L;至少完成6個月的免疫抑制治療，定期隨診，資料完整。排除繼發性膜性腎病，包括乙肝、系統性紅斑狼瘡、腫瘤及藥物等，包括治療前存在嚴重的消化道出血、肝功能異常、感染及心腦血管疾病以及不能耐受免疫抑制劑治療。
　　1.2 方法
　　1.2.1 治療分組  根據選取標準共納入患者80例，其中男44例，女36例，年齡24～73歲，平均（50.6±13.9）歲。隨機分為4組：A1組為中藥聯合環磷酰胺組20例、A2組為環磷酰胺組20例、B1組為中藥聯合環孢素A組20例、B2組為環孢素A組20例。A1、A2組共40例，其中男21例，女19例，年齡37～73歲，平均（54.3±13.3）歲，膜腎Ⅰ期27例，膜腎Ⅱ期13例，兩組一般資料比較無統計學差異（P>0.05），具有可比性。B1、B2組共40例，男23例，女17例，年齡24～67歲，平均（49.5±13.6）歲，膜腎Ⅰ期28例，膜腎Ⅱ期11例，膜腎Ⅲ期1例，兩組一般資料比較無統計學差異（P>0.05），具有可比性。
　　1.2.2 一般治療  入組患者根據血壓使用ACEI/ARB聯合或者不聯合其他降壓藥物控制血壓在130/80 mmHg以下，根據血脂情況使用他汀類藥物。據血清白蛋白加用低分子肝素鈉或口服潘生丁抗凝。
　　1.2.3 中藥給藥方案  中藥治以健脾益氣，清利濕熱，活血化瘀，方用健脾益氣清熱活血法并隨癥加減，主方：黃芪、黨參、白術、丹參、當歸、益母草、白花蛇舌草、黃芩、車前草、薏苡仁、豬苓。水煎服，日一劑，分兩次服，每次100～250 mL。
　　1.2.4 環磷酰胺給藥方案  潑尼松劑量0.5 mg/（kg·d），全日量頓服，8周后逐漸減量，環磷酰胺（江蘇盛迪醫藥有限公司，國藥準字H32020857，0.2 g/支）采用間斷沖擊療法。
　　1.2.5 環孢素A 給藥方案  激素方案同上，環孢素A按3～5 mg/（kg·d）（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H10960121，50 mg×50粒）治療，調整藥物劑量直至藥物濃度為（100～200）ng/mL。
　　1.3觀察指標
　　包括血清白蛋白（albumin，ALB）、24 h尿蛋白定量（24 h urinary protein，24 hUP）、血清總膽固醇（total cholesterol，Tch）、谷丙轉氨酶（serumalanine aminotransferase，ALT）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿常規、血常規、血生化等;治療過程中的不適主訴和不良反應，如惡心嘔吐、腹瀉腹痛、白細胞減少、腎功能惡化、血糖升高、肝功能損害、嚴重感染或其他嚴重并發癥。
　　1.4 療效評定標準
　　治療6個月后進行療效評價，評價標準：（1）完全緩解：臨床癥狀消失，24 h尿蛋白定量<0.3 g，血清白蛋白>35 g/L，腎功能正常;（2）部分緩解：臨床癥狀減輕，24 h尿蛋白定量<3.5 g，血清白蛋白> 30 g/L，腎功能穩定;（3）無效：臨床癥狀無改善或加重，未達到上述指標。治療總緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。
　　1.5 統計學分析
　　采用SPSS19.0統計學軟件分析全部數據，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。
　　2 結果
　　2.1 治療前后相關指標的變化情況
　　2.1.1 A1、A2組患者治療前后相關指標的變化情況  治療前兩組ALB、24 hUP、Tch、Scr、ALT水平無差異（P>0.05）;治療3個月后，兩組24 hUP、Tch水平較治療前下降，ALB較前升高，而A1組在24 hUP、ALB水平改善情況較A2組明顯，與治療前相比差異有統計學意義（P<0.05）;治療6個月后，兩組24 hUP、Tch水平較治療前明顯下降（P<0.01），ALB水平顯著高于治療前（P<0.01），且A1組較A2組改善更為顯著（P<0.05）;兩組患者Scr、ALT水平治療前后無明顯差異（P>0.05）。見表1。 　　2.1.2 B1、B2組患者治療前后相關指標的變化情況    治療前，兩組ALB、24 hUP、Tch、Scr、ALT水平無統計學差異（P>0.05）;治療3個月后，兩組24 hUP、Tch水平較治療前下降（P<0.05），ALB較前升高（P<0.05），且B1組改善情況較B2組明顯（P<0.05）;治療6個月后，兩組24 hUP、Tch水平較治療前下降（P<0.01），ALB水平顯著高于治療前（P<0.01），且B1組較B2組變化更為顯著（P<0.01）;兩組Scr、ALT水平治療前后無明顯差異（P>0.05）。見表2。
　　2.2 各組患者總體治療效果比較
　　A1組總有效率明顯高于A2組，差異有統計學意義（P<0.05）。B1組總有效率高于B2組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3、4。
　　2.3 藥物不良反應
　　A1組的臨床不良反應（20.00%）發生率顯著低于A2組（60.00%）（χ2=6.667，P<0.05）。B1組的臨床不良反應（10.00%）發生率顯著低于B2組（45.00%）（χ2=6.144，P<0.05）。見表5。
　　3 討論
　　IMN在臨床上具有病程緩慢、預后差、容易復發的特點，治療難度較大，且治療不及時將會有近40%的患者進入ESRD[10]，值得臨床廣泛關注。IMN單用糖皮質激素已被臨床證實無效[11]，KDIGO指南推薦糖皮質激素聯合免疫抑制劑進行治療[12-14]，首選激素聯合環磷酰胺作為初始治療方案，但臨床具有肝酶異常、骨髓抑制、感染及性腺抑制等一系列毒副作用[15]，本研究結果表明中藥聯合環磷酰胺在保證療效的同時減少了上述不良反應。
　　指南同時指出，對符合初始治療標準，但不愿接受糖皮質激素聯合烷化劑治療方案或存在禁忌的患者可使用環孢素A進行替代治療[16]。環孢素A是一種新型免疫抑制劑，可選擇性抑制T輔助細胞，產生與分泌包括白細胞介素-2、T細胞生長因子（TCGF） 在內的淋巴因子，而使病變腎小球基底膜的屏障得以恢復，通過收縮入球小動脈降低腎小球濾過率，減少尿蛋白排出[17-18]，不影響巨噬細胞的功能，也不抑制造血干細胞，故并發感染及骨髓抑制發生率相對較低[19-20]，但仍存在高血壓、高尿酸血癥、輕度肝損等不良反應。因此，如何增效減毒在免疫抑制治療過程中亟待解決。臨床發現中醫藥在IMN治療過程中優勢顯著。
　　IMN的臨床表現符合中醫“水腫”、“尿濁”范疇，其病機總屬本虛標實，本虛在于脾腎，脾主升清，腎主水，司封藏，脾氣虛則升降失常，腎氣虛則無以制水，水濕外溢，故見肢體浮腫;脾腎氣虛，精微失固外泄，則見尿濁。標實在于脈絡瘀滯、濕熱內蘊，氣虛則推動無力，久則血瘀，脾腎氣虛，水濕不化，積久化熱，加之濕熱之邪外客，內外相引為患。故治療以健脾益腎、清熱益氣、化瘀利水、活血通絡為總綱，本項研究使用健脾益氣清熱活血法治療IMN，中西醫結合優勢互補，病癥結合，本研究結果表明：中藥聯合環磷酰胺組及中藥聯合環孢素A組在減少24 h尿蛋白、提高血清白蛋白、降低總膽固醇方面較環磷酰胺組及環孢素A組明顯，且隨著療程的延長，效果更為明顯，且臨床安全性良好。
　　綜上所述，中藥健脾益氣清熱活血法與西醫免疫抑制治療存在良好的協同作用，且隨著治療時間的推移效果更明顯，尤其在減少免疫抑制治療不良反應方面，值得臨床推廣，其作用機制尚需進一步明確。
　　[參考文獻]
　　[1] 任松，李貴森. 特發性膜性腎病的發病機制研究[J]. 實用醫院臨床雜志，2017，14（2）：109-112.
　　[2] 劉莎莎，桑曉紅，劉珍. 特發性膜性腎病診斷及治療研究進展[J].中華實用診斷與治療雜志，2017，31（1）：82-84.
　　[3] Yoko yama H，Taguchi T，Sugiyama H，et al. Membranous nephrop- athy in Japan：Analysis of the Japan Renal Biopsy Registry（J-RBR）[J]. Clin Exp Nephrol，2012， 16（4）：557-563.
　　[4] Polanco N，Gutierrez E，Covarsi A，et al. Spontaneous remission of nephrotic syndrome in idiopathic membranous nephropathy[J].  J Am Soc Nephrol，2010，21（4）：697-704.
　　[5] Kidney Disease Improving Global Outcomes（KDIGO） Glumerulone- phritis Work Group. Chapter 7：Idiopathic membranous nephropathy[J]. Kidney Int Suppl，2012，2 （2）：186-197.
　　[6] Faurschou M，Sorensen IJ，Mellemkjaer L，et al. Malignancies in We-gener's granulomatosis：Incidence and relation to cyclophosphamide therapy in a cohort of 293 patients[J]. J Rheumatol，2008，35（1）：100-105.
　　[7] Vanden Brand JA，Van Dijk PR，Hofstra JM，et al. Cancer risk after cyclophosphamide treatment in idiopathic membranous nephropathy[J]. Clin J Am Soc Nephrol，2014， 9（6）：1066-1073. 　　[8] 王琳，陳以平. 陳以平教授“微觀辨證”學術思想在膜性腎病中的應用[J]. 上海中醫藥大學學報，2012，（3）：29-31.
　　[9] 陳香美. 腎臟病學實驗技術操作規程[J]. 人民軍醫，2012，55（10）：980.
　　[10] Polanco N，Gutierrez E，Covarsi A，et al. Spontaneous remission of nephrotic syndrome in idiopathic membranous nephropathy[J]. J Am Soc Nhphrol，2010，21（4）：697-704.
　　[11] Hofstra Julia M，Debiec，Short Colin D，et al. Antiphospholipase.A2 receptor antibody titer and subclasss in idiopathic membranous nephronpathy[J]. American Society of Nephrology，Journal，2012，23（10）：1735-1743.
　　[12] 李婷，何宇. 環孢素A、他克莫司治療特發性膜性腎病的研究進展[J]. 山東醫學，2015，59（36）：93-95.
　　[13] Hofstra Julia M，Debiec Hanna，Short Colin D，et al. Antiphospholipase A2 receptor antibody titer and subclass in idiopathic membranous nephropathy[J]. American Society of Nephrology，Journal，2012，23（10）：1735-1743.
　　[14] 劉芳，付淑麗. 不同劑量激素聯合環孢素治療特發性模型腎病的臨床研究[J]. 中華腎臟病雜志，2016，32（12）：905-912.
　　[15] Kidney Disease：Improving Global Outcomes（KDIGO）Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical practice guideline for glomerulonephritis[J]. Kidney Int，2012， （Suppl 2）：143-153.
　　[16] 葛曉，王艷麗，楊莉婭，等. 環孢素 A 治療特發性膜性腎病的薈萃分析[J]. 臨床薈萃，2012，27（3）：196-201.
　　[17] George Kosmadakis，Vasileios Filiopoulos，Christodoulos Georgoulias，et al. Comparison of the influence of angio- tensin-converting enzyme inhibitor lisinopril and angioten-sin Ⅱ receptor antagonist losartan in patients with idio- pathic membranous nephropathy and nephrotic syndrome[J].Scandinavian Journal of Urology and Nephrology，2010， 44（4）：251-256.
　　[18] 陳耀中. 特發性膜性腎病的治療進展[J]. 醫學綜述，2014，20（7）： 1245-1247.
　　[19] 焦海燕，方敬愛. 環孢素A與環磷酰胺對難治性腎病綜合征療效分析比較[J]. 中國中西醫結合腎病雜志，2011，12（10）：903-904.
　　[20] 于波. 嬰幼兒腎病運用環孢素A與環磷酰胺的療效和護理評價[J]. 國際醫藥衛生導報，2015，21（7）：1012-1014.
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　　[基金項目] 浙江省中醫藥科研基金項目（2016ZB126）
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