阿替普酶靜脈溶栓治療輕型缺血性卒中的臨床研究

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　　[摘要] 目的 探討阿替普酶靜脈溶栓治療輕型缺血性卒中患者的安全性和90 d預后。 方法 選擇2015年10月～2018年9月在北京市順義區醫院神經內科收治的110例輕型急性缺血性卒中患者，根據是否行阿替普酶靜脈溶栓治療分為溶栓組和非溶栓組，其中溶栓組42例，非溶栓組68例。比較兩組溶栓后24 h美國國立衛生研究院卒中量表評分（NIHSS）、90 d改良Rankin評分及出血轉化發生率。 結果 非溶栓組基線NIHSS評分為（1.86±0.55）分，溶栓組基線NIHSS評分為（1.94±0.58）分，差異無統計學意義（P>0.05）。非溶栓組24 h NIHSS評分為（1.69±0.32）分，溶栓組24 h NIHSS評分為（0.95±0.23）分。與非溶栓組患者相比，溶栓組患者24 h NIHSS評分更低，差異有統計學意義（P<0.05）。溶栓組中，與溶栓前NIHSS評分比較，溶栓后24 h NIHSS評分更低，差異有統計學意義（P<0.05）。溶栓組發生出血轉化為2例（4.8%），非溶栓組發生出血轉化為3例（4.4%），差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者均未出現腦實質出血。溶栓組預后良好（mRS≤1分）的患者為38例（90.5%），預后不良（2≤mRS≤6分）的患者為4例（9.5%）;非溶栓組預后良好的患者為51例（75.0%），預后不良患者為17例（25.0%），差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 輕型急性缺血性卒中患者在發病4.5h內進行阿替普酶靜脈溶栓有助于降低24 h NIHSS評分，改善90 d預后，并不增加出血轉化。
　　[關鍵詞] 輕型缺血性卒中;阿替普酶;溶栓
　　[中圖分類號] R743.3          [文獻標識碼] B          [文章編號] 1673-9701（2019）09-0039-04
　　[Abstract] Objective To explore the safety and 90-day prognosis of alteplase intravenous thrombolytic therapy in patients with minor ischemic stroke. Methods 110 patients with minor acute ischemic stroke admitted to our hospital from October 2015 to September 2018 were divided into thrombolytic group and non-thrombolytic group according to whether they were treated with alteplase intravenous thrombolytic therapy. There were 42 patients in the thrombolytic group and 68 patients in the non-thrombolytic group. The 24 hours National Institutes of Health Stroke Scale score（NIHSS）， 90d modified Rankin score， and hemorrhagic transformation rate were compared after thrombolysis. Results The baseline NIHSS score of the non-thrombolytic group was（1.86±0.55） points， and the baseline NIHSS score of the thrombolytic group was（1.94±0.58） points. The difference was not statistically significant（P>0.05）. The NIHSS score of the non-thrombolytic group was（1.69±0.32） points at 24 h， and the NIHSS score at the 24 h of the thrombolytic group was（0.95±0.23） points. Compared with patients in the non-thrombolytic group， the 24 h NIHSS score was lower in the thrombolytic group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. In the thrombolytic group， compared with the NIHSS score before thrombolysis， the NIHSS score was lower at 24 h after thrombolysis， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Hemorrhagic transformation occurred in 2 patients（4.8%） in the thrombolytic group and 3 patients（4.4%） in the non-thrombolytic group. The difference was not statistically significant（P>0.05）. No brain parenchymal hemorrhage occurred in either group. In the thrombolytic group， 38 patients（90.5%） had a good prognosis（mRS≤1）， and 4 patients（9.5%） had a poor prognosis（2≤mRS≤6）. The patients with good prognosis in the non-thrombolytic group were 51 patients（75.0%）， and 17 patients（25.0%） had poor prognosis， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Intravenous thrombolysis with alteplase within 4.5 hours of onset of minor acute ischemic stroke helps to reduce the 24 h NIHSS score， improve the 90 d prognosis， and does not increase hemorrhagic transformation. 　　[Key words] Minor ischemic stroke; Alteplase; Thrombolysis
　　國外學者Von Weitzel-Mudersbach P等[1]報道小卒中及短暫性腦缺血發作占急性缺血性腦血管病事件的65%，且90 d卒中復發高達10%～15%[2，3]。1995年美國國立神經病與卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）[4]的研究首次證實符合適應證急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者發病3 h內靜脈阿替普酶溶栓是安全有效的，能顯著增加生存及非殘疾比例，2008年歐洲急性卒中協作組[5]研究將阿替普酶靜脈溶栓時間窗擴大至4.5 h，目前已被國內外指南[6，7]推薦為靜脈溶栓首選藥物。國內指南將輕型缺血性卒中（minor ischemic stroke，MIS）列為相對禁忌證，但未接受溶栓治療的輕型卒中患者的預后并不理想[8]。因此，本研究探討輕型卒中患者阿替普酶靜脈溶栓的安全性與有效性。
　　1 資料與方法
　　1.1一般資料
　　選擇2015年10月～2018年9月在北京市順義區醫院神經內科收治的首發急性輕型缺血性卒中患者110例，并根據是否進行阿替普酶靜脈溶栓治療分為溶栓組及非溶栓組。納入標準：（1）有缺血性卒中導致的神經功能缺損癥狀;（2）癥狀出現<4.5 h;（3）年齡≥18歲;（4）患者或家屬簽署知情同意書;（5）美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）≤3分且每一單項均為0或1分，意識項為0分[4，9];（6）既往有卒中史。排除標準：（1）近3個月有重大頭顱外傷史或卒中史;（2）可疑蛛網膜下腔出血;（3）近1周內有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺;（4）既往有顱內出血;（5）顱內腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤;（6）近期有顱內或椎管內手術;（7）血壓升高：收縮壓≥180 mmHg，或舒張壓≥100 mmHg;（8）活動性內出血;（9）急性出血傾向，包括血小板計數低于100×109/L或其他情況;（10）48 h內接受過肝素治療（活化部分凝血活酶時間超出正常范圍上限）;（11）已口服抗凝劑者INR>1.7或PT>15 s;（12）目前正在使用凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑，各種敏感的實驗室檢查異常（如活化部分凝血活酶時間、國際標準化比值或恰當的Xa因子活性測定等）;（13）血糖<2.7 mmol/L;（14）CT提示多腦葉梗死（低密度影>1/3大腦半球）。共收集急性輕型缺血性卒中患者110例，男73例，女37例，年齡37～77歲。其中溶栓組42例，男27例，女15例，年齡41～76歲，平均（58.10±11.01）歲;非溶栓組68例，男46例，女22例，年齡37～77歲，平均（56.75±11.88）歲。兩組年齡、性別、發病至就診時間、高血壓病、2型糖尿病、高脂血癥、吸煙史及飲酒史等資料差異無統計學意義（P>0.05），見表1。
　　1.2 治療方法
　　靜脈溶栓組：按照0.9 mg/kg計算患者需要的藥物劑量，最大劑量不超過90 mg。應用藥品自帶的滅菌注射用水稀釋，其中10%阿替普酶在1 min內靜脈推注，剩余90%微量泵在1 h泵完，24 h后復查頭顱CT，排除腦出血轉化及腦出血后，給予阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司生產）100 mg Qd至90 d。非溶栓組根據Wang Y等[9]的氯吡格雷聯合阿司匹林治療急性小卒中或短暫性腦缺血發作療效（Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack，CHANCE），研究第1天給予阿司匹林100 mg及硫酸氫氯吡格雷（賽諾菲制藥有限公司生產）300 mg，次日以后每日給予阿司匹林100 mg Qd及硫酸氫氯吡格雷75 mg Qd共20 d，隨后給予阿司匹林100 mg Qd或硫酸氫氯吡格雷75 mg Qd至90 d。
　　1.3 觀察指標
　　1.3.1 一般資料  由神經內科?？漆t師登記所有入組患者的臨床資料，包括基線NIHSS評分、24 h NIHSS評分，記錄患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙史、飲酒史等。
　　1.3.2 出血轉化評價  依據歐洲協作組急性卒中研究[10]分為以下兩型：①出血性梗死（Hemorrhagic infraction，HI）：梗死灶邊緣少量滲血或梗死范圍內片狀出血，但無占位效應;②腦實質出血（Parenchymal Hemorrhage，PH）：血腫形成并伴有占位效應，或者出現在梗死灶遠隔部位的出血。溶栓組24 h后復查頭顱CT，兩組臨床癥狀加重時均急查頭顱CT。
　　1.3.3 預后及復發評價標準  90 d預后評價：用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）對患者預后進行評估，國內外大型臨床研究[4，9]均設定mRS評分≤1分為預后良好，2～6分為預后不良，本文也采用上述標準。
　　1.3.4 神經系統缺損癥狀  采用美國國立衛生研究院卒中量表[11]（National Institute of Health stroke scale，NIHSS），共15項，包含意識水平、意識水平提問、意識水平指令、凝視、視野、面癱、上下肢運動、肢體共濟失調、感覺、語言（命名、閱讀測試）、構音障礙、忽視，總分42分，分數越高，病情越重。
　　1.4 統計學方法
　　采用SPSS18.0統計軟件進行數據分析。計量資料用（x±s）表示，計量資料比較采用t檢驗，計數資料用絕對數和百分數表示，計數資料組間比較采用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。 　　2 結果
　　2.1 兩組基線NIHSS評分及24 h NIHSS評分比較
　　非溶栓組基線NIHSS評分為（1.86±0.55）分，溶栓組基線NIHSS評分為（1.94±0.58）分，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。非溶栓組24 h NIHSS評分為（1.69±0.32）分，溶栓組24 h NIHSS評分為（0.95±0.23）分。與非溶栓組相比，溶栓組24 h NIHSS評分更低，差異有統計學意義（P<0.05）。溶栓組溶栓前后NIHSS評分比較，溶栓后24 h NIHSS評分更低，差異有統計學意義（P<0.05）。
　　2.2 兩組出血轉化比較
　　溶栓組發生出血轉化2例，比例為4.8%，非溶栓組發生出血轉化3例，比例為4.4%，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者均未出現腦實質出血。
　　2.3 兩組90 d mRS比較
　　溶栓組預后良好的患者為38例，比例為90.5%，預后不良的患者為4例，比例為9.5%;非溶栓組預后良好的患者為51例，比例為75.0%，預后不良患者為17例，比例為25.0%，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。
　　3 討論
　　目前MIS的定義并沒有統一標準，Park TH等[12]研究將NIHSS≤1分定義為MIS，而美國國立神經病與卒中研究院[13]在2005年將輕型缺血性卒中定義為≤6分，但NINDS[4]研究及CHANCE研究[9]均將輕型缺血性卒中定義為≤3分，且NIHSS≤3分是臨床研究中常用的輕型缺血性卒中定義標準，故本研究入組設定為NIHSS≤3分患者。
　　盡管一些患者表現為非致殘性輕型缺血性卒中，但這些患者中有40%發展為致殘性卒中[14]。Smith EE等[15]研究收集1092家醫院在2 h內到達醫院的近3萬例急性輕型缺血性卒中和快速緩解的缺血性卒中未進行靜脈溶栓治療患者，這些患者中有高達28.5%患者在出院時需要借助幫助才能行走，3個月仍有致殘可能。輕型缺血性卒中目前是否進行靜脈溶栓仍有爭議，有研究[15-18]顯示輕型缺血性卒中靜脈溶栓是安全有效的，但也有研究[4，18，19]顯示輕型缺血性卒中靜脈溶栓并未獲益。
　　本研究中溶栓組患者24 h時NIHSS評分低于基線NIHSS評分及低于非溶栓組患者，差異有統計學意義，說明4.5 h內阿替普酶靜脈溶栓治療能改善短期神經功能，與Logallo N等[20]研究結果一致。目前靜脈溶栓在血管再通的同時，容易出現出血轉化及腦實質出血等嚴重的并發癥。本研究中溶栓組發生出血轉化為2例，出血轉化率為4.8%，于若梅等[21]的研究出血轉化發生率為6%，略高于本研究，考慮與于若梅的研究入組患者NIHSS≤5分、臨床癥狀更重有關。本研究溶栓組未出現腦實質出血，與急性缺血性卒中溶栓治療的第三國際卒中試驗亞組分析[22]及于若梅等[21]的研究一致。
　　本研究中溶栓組預后良好的患者比例為90.5%，非溶栓組預后良好的患者為75.0%，差異有統計學意義，提示阿替普酶靜脈溶栓治療能改善輕型卒中患者的90 d預后。Frank B等[23]研究發現輕型缺血性卒中患者靜脈溶栓并未獲益，Huisa BN等[24]研究發現溶栓組與非溶栓組患者90 d預后良好率差異無統計學意義。這些與本研究的結論不同，考慮與納入標準、種族差異有關。卒中溶栓安全實施-國際卒中溶栓登記研究[24，25]顯示輕型卒中患者靜脈溶栓90 d預后良好的比例高，與本研究相似。
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