肺動脈高壓的血栓栓塞的機制

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　　摘要：肺動脈高壓是一種嚴重的臨床疾病，常常并發血栓形成，其背后的機制可能與缺氧，內皮功能異常，炎癥因子激活，血小板活化及凝血功能異常有關。本文擬探討肺動脈高壓患者的血栓形成機制，為臨床治療和預防肺動脈高壓并發的血管栓塞提供理論依據。
　　關鍵詞：肺動脈高壓;栓塞;血栓
　　中圖分類號：R543.2                                 文獻標識碼：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.009
　　文章編號：1006-1959（2019）09-0025-03
　　Abstract：Pulmonary arterial hypertension is a serious clinical disease， often complicated by thrombosis. The mechanism behind it may be related to hypoxia， endothelial dysfunction， inflammatory factor activation， platelet activation and coagulopathy. This article intends to explore the mechanism of thrombosis in patients with pulmonary arterial hypertension， and provide a theoretical basis for clinical treatment and prevention of pulmonary embolism complicated by pulmonary embolism.
　　Key words：Pulmonary arterial hypertension;Embolization;Thrombus
　　肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是由多種已知或未知原因引起的肺動脈異常升高的一種病理生理狀態，是一種嚴重的疾病，其特點是由于肺動脈遠端不同程度的外膜、中膜和內膜重構導致肺動脈血管阻力逐漸增加[1]。肺動脈高壓本身并不是一種診斷，而僅僅是一種以靜息平均肺動脈壓>25 mmHg為特征的血流動力學狀態，臨床上有胸悶、氣急、乏力、浮腫等多種表現。部分肺動脈高壓患者伴有血栓事件的發生，WHO稱為慢性血栓性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）[2]，給社會和家庭帶來沉重的負擔。1984年Fuster首次提出在PAH的發病機制中肺動脈血栓形成起重要作用[3]，該研究對PAH患者尸檢發現57%符合原發性PAH標準的患者在尸檢時出現血栓栓塞類型的改變。早期對PAH患者進行的幾項病理學研究顯示：大多數PAH患者存在血栓性病變[4]。本文就PAH栓塞機制作一綜述。
　　1缺氧
　　PAH與缺氧密切相關，如慢性阻塞性肺病患者缺氧和PAH互相促進，呼吸睡眠暫?；颊叻磸桶l生低氧血癥，PAH發生率較高[5]，另外缺氧可以直接導致PAH的產生，Duluc L等[6]給小鼠10%低氧濃度下飼養兩周，肺動脈壓力明顯增高。在PAH患者中，缺氧也是肺動脈血栓形成的重要危險因素。
　　缺氧可引起血液流變學許多參數的變化：紅細胞壓積增高，紅細胞變形性變化，血紅蛋白含量增加，缺氧還可以進一步增加紅細胞黏附到內皮或者內皮下組織，從而啟動血栓形成[7]。低氧可刺激腎臟產生紅細胞生成素增多，刺激骨髓生成紅細胞增多，導致紅細胞壓積增高，進一步使血液粘度增加[8]。鐮刀紅細胞病患者的血液研究表明，缺氧可引起紅細胞變形性降低，通過微循環能力下降，粘附性增加[9]。良好的紅細胞變形性可以順利通過比其直徑小的毛細血管，從而保證微循環的正常進行。紅細胞變形性降低，影響微循環灌注，可使肺血管阻力增高，血流緩慢，形成血栓。因此，部分PAH患者由于缺氧導致血流動力學異常，增加血栓栓塞事件的發生。
　　2內皮功能損傷
　　血管內皮功能異常時很多疾病發生和發展的機制，血管內皮是一個很活躍的內分泌代謝器官，其功能主要參與血管的形成、屏障功能、參與信息的傳遞和內分泌作用，調節血管舒張和收縮以及抗血栓等作用。肺血管內皮功能障礙是肺血管內皮細胞在病理因素下失去正常功能。典型主要表現為：內皮依賴性血管相關活性因子異常，內皮結構性受損及凝血異常，上述因素共同作用進一步導致血管收縮，肺血管重建，原位血栓形成等病理生理改變[10]。內皮細胞通過釋放內皮細胞因子如 NO，內皮素-1（ET-1）等作用于血管平滑肌細胞導致PAH的發生[11]。
　　內皮功能異常是PAH患者血栓形成的病理機制之一，NO是體內重要的血管內皮依賴舒張因子，是有效的體內舒張劑[12]。在內皮細胞中，一氧化氮合成酶（NOS）催化L-精氨酸，生成內源性NO和L-瓜氨酸;通過激活鳥苷酸環化酶提高平滑肌細胞的環-磷酸鳥苷（C-GMP）水平使血管平滑肌張力松弛，達到發揮舒張血管的作用[13]。NO可以抑制血小板聚集和粘附于內皮細胞，防止血栓形成[14]，還可以減少體內ET-1的生成[15]。ET-1是由內皮細胞產生的一種氨基酸多肽，被認為是縮血管最強的活性物質，能誘導肺動脈血管重構，PAH的發生[16]，內皮功能異常會導致ET-1升高，產生促炎癥，促進凝血異常，以及血栓形成[17]。內皮依賴的血管功能受損導致NO分泌量減少，從而導致體內ET-1水平生成增多，血小板聚集，高凝狀態的發生，易于肺動脈血栓形成。 　　3血小板活化和凝血異常
　　正常的血栓形成過程包括內膜受到損傷時，內皮細胞發生變性、壞死脫落，內皮下的膠原纖維裸露，從而激活內源性凝血系統的Ⅻ因子，內源性凝血系統被激活。損傷的內膜可以釋放組織凝血因子，激活外源性凝血系統。在內源性及外源性凝血系統啟動的同時，受損傷的內膜變粗糙，使血小板易于聚集，主要黏附于裸露的膠原纖維上，形成血栓。因此，凝血因子的激活和血小板的聚集是血栓形成的兩個重要部分。
　　GP Ⅱb /Ⅲa復合物（PAC-1）和 P 選擇素是目前所知反映血小板活化和釋放最特異的分子標志物。Srihirun S等[18]的研究表明，PAH患者血小板表達PAC-1和P選擇素明顯高于正常對照組。P選擇素是內皮組織和血小板產生的糖蛋白，主要存在內皮細胞中棒管狀小體和血小板的顆粒。經過激活后快速表達于血管內皮細胞表面，介導白細胞與活化血小板及內皮細胞的黏附，參與血栓的形成。Li XF等[19]研究表明，冠心病伴有PAH患者血漿P選擇素濃度明顯高于冠心病組患者以及正常對照組，而且P選擇素基因多態性在PAH患者明顯增加，Fayed MA等[19]在地中海貧血患者中，肺動脈壓力與血漿P選擇素成正相關。提示P選擇素參與與肺動脈高壓的的形成與發展。因此肺動脈高壓患者血栓風險可能與PAC-1及P選擇素的誘導的血小板激活密切相關。
　　Fayed MA等[20]的研究還發現，PAH患者抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，ATⅢ）及血漿蛋白酶C濃度較對照組低。ATⅢ是作為血液中活性凝血因子的最重要的阻礙因子，控制著血液的凝固和纖維蛋白的溶解。ATⅢ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑。與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結合。形成AT Ⅲ凝血酶復合物而使酶滅活，從而調節凝血過程。蛋白C是依賴維生素K合成的血漿糖蛋白。蛋白C激活后主要作用是使因子V、Ⅷ滅活，減少纖溶酶原激活物的抑制物，同時抑制因子X結合于血小板膜磷脂。因而蛋白C具有抗凝和促纖溶作用。臨床病例的真實報道顯示ATⅢ下降可以導致肺動脈血栓形成[21]，對慢性血栓栓塞的肺動脈患者的人群調查分析顯示，該部分患者存在ATⅢ濃度降低，蛋白C缺乏和激活的蛋白C抵抗等現象[22]。因此凝血功能異常也是肺動脈高壓患者栓塞發生的機制之一。
　　4炎癥因子
　　在PAH的疾病的發生與發展過程中，與炎癥因子的激活密切相關，包括IL-1β，IL-6， IL-8，monocyte chemoattractant protein-1（MCP-1），和TNF-α等[23，24]，TGF-β調節肺動脈血管重構，導致肺動脈高壓的發生[25，26]，Fu J等[27]等研究發現抑制炎癥因子如IL-8，MCP-1等可以抑制10周齡SD大鼠的肺動脈重構和降低PAH。IL-6是一個多功能的促炎因子，在PAH患者明顯升高，給小鼠PAH動物模型注射IL-6單克隆抗體明顯降低肺動脈高壓[28]。因此炎癥在PAH的形成與進展中有著有著重要作用。
　　炎癥因子與血液的凝血功能及血栓形成密切相關，IL-1β濃度升高可以促進深靜脈血栓形成[29]，另外IL-1β，IL-6 和IL-8因子的激活與血液的高凝狀態密切相關，影響紅細胞結構和形態病變，促進血小板聚集，從而血栓形成[30]。在斑馬魚動物模型中可以觀察到IL-6，IL-8，MCP-1濃度增加，導致血流速度降低，及高凝狀態的發生[31]。因此，炎癥因子是PAH形成和發展的機制之一，同時也是PAH患者血栓形成的病理生理基礎。
　　5其他因素
　　PAH形成因素很多，例如免疫因素，很多自身免疫性疾病可以伴有PAH的發生[32，33]，如結節病[34]，系統性硬化病[35]等，而這些疾病都與內皮功能異常，炎癥因子的激活密切相關，因此伴有PAH的同時可能存在凝血異常和血小板激活的病理基礎，從而增加血栓形成的風險。
　　綜上所述，PAH患者發生栓塞風險較高，可能與缺氧，內皮功能異常，炎癥因子激活，凝血功能異常及血小板活化等因素有關。探討PAH患者發生血栓背后的機制，為臨床治療提供更充實的理論依據。
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　　收稿日期：2019-2-10;修回日期：2019-2-25
　　編輯/肖婷婷
　　基金支持：蘇州市衛生科技項目（編號：GWZX201503）
　　作者簡介：卞叢燕（1983.11-），女，江蘇鹽城人，碩士研究生，主治醫師，主要從事心血管病的診治工作
　　通訊作者：古小松（1979.10-），男，安徽蕪湖人，博士，副主任醫師，副教授，主要從事冠心病介入診療工作
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